R. Douglas Fields
DRUGI MÓZG

Rozdział 15

Myślenie ponad synapsami

Błyskotliwe komórki glejowe: mielina i uczenie się

„Iloraz inteligencji Joeya jest całkowicie prawidłowy - 109”. Zdener­wowani rodzice, do których trafia ta wiadomość, nie siedzą w gabinecie pedagoga szkolnego i nie oglądają wyników testu wielokrotnego wyboru. Są w gabinecie pediatry i oglądają zdjęcia z rezonansu magnetycznego mózgu Joeya. Gdy lekarz wskazuje na grube, białe przewody łączące lewą i prawą połowę kory mózgowej ich syna, mogą na własne oczy zobaczyć siłę jego inteligencji, tak samo jak ortopeda ocenia wytrzymałość kości na zdjęciu rentgenowskim.

Scenariusz filmu science fiction stał się faktem z chwilą publikacji wyników badania przeprowadzonego przez zespół naukowców kierowany przez dr. Vincenta Schmithorsta w Szpitalu Dziecięcym w Cincinnati w roku 2005. Jeszcze bardziej zdumiewający niż możliwość uchwyce­nia inteligencji na obrazie jest fakt, że rodzice nie oglądają fotografii okolicy mózgu zawierającej neurony, tak zwanej istoty szarej, o której ciągle opowiadali ci nauczyciele. Jest to zdjęcie dróg istoty białej mózgu: głównych pni aksonów powiązanych w pęczki zakopanych jak kable telefoniczne głęboko pod korą mózgową. W drogach istoty białej nie ma komórek nerwowych, dendrytów ani synaps - tylko komórki glejowe usadowione między aksonami.

Od wieków człowiek szukał sposobów pomiaru siły intelektu na podstawie wymiarów i kształtu mózgu lub kształtu wypukłości, jakie wyżłobił w czaszce. Nic z tej „frenologii” (od greckiego słowa oznaczającego badanie umysłu) nie ma obiektywnej wartości dla oceny zdolności umysłowych czy cech charakteru. Ale obraz mózgu ukazujący okolicę, gdzie niepodzielnie panują komórki glejowe, mówi lekarzowi dokładnie o twojej inteligencji. Jak to możliwe?

Technika obrazowania mózgu ukazująca iloraz inteligencji jest specjalną aplikacją rezonansu magnetycznego (MRI). Zwykle zdjęcia MRI służą lekarzom do oceny szczegółów budowy anatomicznej mó­zgu przedstawionych w cienkich przekrojach optycznych i dokonania rozpoznania. Specjalna technika obrazowania, zwana metodą dyfuzji trakcyjnej (DTI), uwidacznia najdrobniejsze szczegóły struktury prze­wodów aksonalnych istoty białej, umożliwiając naukowcom rozplatanie pęczków aksonów na ich chaotycznym przebiegu w głębi żywej tkanki mózgowej. Obraz uzyskuje się dzięki technice komputerowej wykrywa­jącej ruch zawartych w mózgu cząsteczek wody w różnych kierunkach. Silne pole magnetyczne kierowane przez urządzenie diagnostyczne na głowę badanego powoduje drgania zawartych w mózgu cząsteczek wody, a sygnały fal radiowych wytwarzane przez wibrujące cząsteczki wody rejestrowane są przez aparat MRI. Im grubiej aksony opłaszczone są mieliną i im ciaśniej upakowane, tym łatwiej woda przelewa się wzdłuż nich zamiast w poprzek, jak farba rozprowadzona po włosiu pędzla. DTI wykrywa wielkość asymetrii dyfuzji wody między aksonami. W badaniu stwierdzono, że im łatwiej woda przelewa się wzdłuż aksonów a nie w poprzek nich, tym wyższy iloraz inteligencji.

W tej technice obrazowania mózgu różne okolice mózgu ukazy­wane są dzięki analizie komputerowej w kolorach odzwierciedlających stopień symetrii ruchu wody w każdym punkcie. Drogi istoty białej dzieci o wyższej inteligencji ukazywane są na tym rzekomo kolorowym obrazie mózgu w kolorze czerwonym, jak autostrady na mapie drogo­wej. Chłodnymi kolorami, jak niebieskim oznaczającym wolniejsze drogi, przedstawia się w tej technice obrazowania istoty białej ruch cząsteczek wody ukierunkowany w mniejszym stopniu wzdłuż aksonów i umożliwiający im zbaczanie z autostrady. Im więcej w obrazie mózgu dziecka „dróg niebieskich”, a mniej „dróg czerwonych”, tym niższy jego iloraz inteligencji.

W jaki sposób struktura istoty białej może mieć cokolwiek wspól­nego z inteligencją? Nie ma tam neuronów ani połączeń synaptycznych. Mielina wytwarzana jest przez oligodendrocyty, a materiał wypełniający przestrzeń między aksonami stanowią astrocyty. Czy te komórki glejowe mogą mieć jakieś znaczenie dla inteligencji?

Nowy sposób uczenia się

Już wiele lat temu ktoś powinien był zadać to oczywiste pytanie, ale wtedy nie dostrzegano po prostu oczywistych faktów. Od dziesięcioleci wiedziano, że chociaż większość procesu mielinizacji odbywa się w ciągu pierwszych pięciu lat życia, trwa on jednak nadal we wczesnym wieku dorosłym. Dlaczego? Jeżeli mielina jest tylko zwykłą izolacją elektryczną, dlaczego pracy tej nie można wykonać przed naszym urodzeniem?

Proces mielinizacji przebiega w mózgu ludzkim po urodzeniu według ciekawego schematu: jako ostatnie pełnej mielinizacji ulegają obszary mózgu zaangażowane w wyższe funkcje intelektualne. W mózgu ludzkim mielinizacja postępuje wolną falą od tyłu kory mózgowej (kołnierzyk koszuli) ku przodowi (czoło) w chwili, gdy wchodzimy w wiek dorosły. Tą falą mielinizacji można, w pewnym stopniu, tłumaczyć notorycznie impulsywne zachowania nastolatków. Przed okresem dojrzewania proces mielinizacji nie jest jeszcze w pełni ukończony w przodomózgowiu. Ten obszar, który ulega mielinizacji ostatni, jest okolicą naszej kory mózgowej niezwykle istotną dla osądu i kompleksowego myślenia. Jest to ten sam obszar, który odłączają chirurdzy, wykonując lobotomię przedczołową. Lobotomia czyni chorych niezdolnymi do podejmowania złożonych decyzji, planowania czy wykazania się przezornością. Jeżeli linie prze­kazu wiodące do tych obszarów mózgu nie są w pełni ukształtowane, to nastolatki nie mają w mózgu pełnych obwodów, dzięki którym dorosły mózg może podejmować racjonalne decyzje w złożonych sytuacjach.

Co ciekawe, wiek, w którym większość społeczeństw przyznaje jed­nostce pełną zdolność do czynności prawnych, nie odpowiada wiekowi pokwitania. Jest to zwykle wiek nieco późniejszy, który zbiega się ściśle z zakończeniem mielinizacji przodomózgowia (około 21 roku życia). Produkujące mielinę komórki glejowe dostarczają biologicznych podstaw dla wieku pełnoletności. Te komórki glejowe przodomózgowia trafiły nawet do sądu w charakterze biegłych świadczących przeciw karaniu młodocianych przestępców jak dorosłych w systemie sądownictwa. Staci Gruber i Deborah Yurgelun-Todd przekonywały w roku 2006 na łamach „Ohio State Journal of Criminal Law”, że niezakończona mielinizacja przodomózgowia jest niezaprzeczalnym neurobiologicznym podłożem błędnych osądów i impulsywnych zachowań młodocia­nych i że ze względu na tę niedojrzałość rozwojową nierozważne jest uznanie młodocianych za odpowiedzialnych przed prawem na równi z dorosłymi. I znów pytanie, dlaczego mielina, warstwa izolacyjna na naszych aksonach, zostaje ukończona dopiero we wczesnym wieku dorosłym.

Aby odpowiedzieć na pytanie, musimy się cofnąć o jeden krok. Wielu naukowców, w szczególności Marian Diamond z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley i William Greenough z Uniwersytetu Illi­nois w Urbana-Champaign, poświeciło swe naukowe kariery badaniu procesu kształtowania naszego mózgu przez środowisko. (Diamond to ta sama specjalistka anatomii mózgu, która badała mózg Einsteina w rozdziale 1). Przekonywali oni, że jeżeli zwierzęta będą wychowy­wane w środowiskach różniących się ilością bodźców poznawczych, jakich dostarczali, to podobnie różnić się będzie budowa komórko­wa ich mózgów. Było to radykalne odejście od dotychczas przyjętych w nauce o mózgu standardów postępowania. Tradycyjnie naukowcy zmieniali mózgi zwierząt doświadczalnych za pomocą leków lub za­biegów chirurgicznych, a później testowali zwierzęta w labiryntach czy innych podobnych urządzeniach, by zobaczyć, jak ta zmiana wpłynęła na uczenie się lub zachowanie. Diamond i Greenough, zupełnie nieza­leżnie, przyjęli taktykę przeciwną. Wychodząc z założenia, że uczenie jest wynikiem interakcji mózgu ze środowiskiem, badacze ci zmieniali środowisko, a następnie poszukiwali komórkowych i biochemicznych zmian w mózgu.

„Po raz pierwszy zobaczyłam ludzki mózg, gdy miałam piętnaście lat i byłam pod wielkim wrażeniem tego, że wszystkie te komórki w mózgu potrafią 'myśleć' ”, opowiadała mi ostatnio Marian Diamond, wspominając źródło inspiracji, która zmieniła jej życie. „Wiedziałam, że muszę badać mózgi, ale nie miałam do nich dostępu, dopóki nie skończyłam studiów. Wtedy nie było kursów neurobiologii. Od tego czasu byłam kompletnie oczarowana, zauroczona mózgami, które działały na mnie jak magnes. Niewiele osób podziela moją pasję, a zwłaszcza niewiele kobiet”.

Gdy obie grupy badawcze porównały mózgi zwierząt, na przykład szczurów wychowanych we wzbogaconym środowisku z mózgami wychowanych w środowisku normalnym, znaleźli uderzające różnice w ich strukturze komórkowej. Wzbogacone środowisko klatki szczura różni się od normalnego środowiska obecnością zabawek i możliwością zwiększonych interakcji społecznych. W wyniku zwiększonej stymulacji poznawczej mózgi zwierząt wychowywanych we wzbogaconym środowi­sku są nieco większe. Wnioski na temat wpływu doświadczeń wczesnego dzieciństwa na rozwój ludzkiego mózgu nasuwają się same.

Badania Diamond i Greenougha wykazały, że większe wymiary mó­zgu były wynikiem znamiennie większej grubości kory mózgowej, części mózgu ssaków zaangażowanej w wyższe funkcje poznawcze. Wydaje się to absolutnie sensowne, gdyż cała masa mózgu pokryta korą mózgową jest używana do kontroli funkcji życiowych i zmysłów, a nie intelektu, ale ich prace przyniosły jeszcze inne zaskakujące wyniki. Zaobserwowali oni, że przebudowa mózgu obejmowała nie tylko neurony, ale również naczynia krwionośne i komórki glejowe.

„W tamtych czasach początków badań w latach sześćdziesiątych nikt nie publikował prac w dziedzinie neurohistologii i reakcji na śro­dowisko i nie wiedziałam, czego się spodziewać. Gdy J. Altmann uzy­skał podobne wyniki wykazujące wzrost liczby komórek glejowych pod wpływem doświadczeń (środowiskowych), byłam w ekstazie”, wspomina Diamond.

Wpływ stymulacji środowiskowej na komórki glejowe opisany po raz pierwszy przez tych pionierskich badaczy został w ciągu kolejnych dziesięciu lat wielokrotnie potwierdzony w innych laboratoriach, ale tylko nieliczni naukowcy próbowali iść dalej tym ciekawym tropem lub wyciągać z tych obserwacji logiczne wnioski. O indukowanych przez środowisko zmianach komórek glejowych pisano w literaturze fachowej od dziesięcioleci, ale nie mogły się po prostu przebić do świadomości większości „neurocentrycznych” badaczy. Nie zwracano uwagi na niezwykle istotne podpowiedzi lub lekceważono je, gdyż, jak w każdej ciekawej historii, kryły się pod latarnią z góry przyjętych poglądów.

Mimo że przyjmowano do wiadomości istnienie astrocytów, za cel ich istnienia uważano udzielanie neuronom schronienia i zaspokajanie ich wszelkich potrzeb, a myśl, że astrocyty mogłyby uczestniczyć w prze­twarzaniu informacji lub uczeniu się, przechodziła wszelkie pojęcie. Wiedziano namacalnie, że jakiekolwiek zmiany liczby astrocytów u tych zwierząt stanowiły odzwierciedlenie tego samego zjawiska co wzrost liczby naczyń krwionośnych: reakcję komórek pomocniczych na zwiększone potrzeby neuronów związane ze zwielokrotnioną stymulacją umysłową ze strony ich wzbogaconego środowiska.

Myśl, że wytwarzające mielinę komórki glejowe mogą mieć cokolwiek wspólnego z intelektem lub uczeniem się, była tak odległa, że w ogóle nie brano jej poważnie pod uwagę. Naukowcy wiedzieli, co robi mielina: izoluje aksony. Podobnie jak niewielu studentów elektrotechniki interesuje się gałęzią tej wiedzy zajmującej się plastykową izolacją na przewodach miedzianych tak i niewielu studentów neurobiologii interesuje się mie­liną. Ich pasją jest zgłębianie tajemnic poznania, uczenia się i pamięci. Badacze zajmujący się mieliną to przede wszystkim medycy pracujący nad chorobami demielinizacyjnymi lub biochemicy. Połowę ludzkie­go mózgu stanowi istota biała, więc główna masa tego, co ekstrahują do swych próbek biochemicy z homogenizowanej tkanki mózgowej, przypada na mielinę. Dla lekarzy z kolei mielina jest zawsze w centrum zainteresowania, gdyż to ją trzeba naprawić po urazie lub w chorobie, by przywrócić łączność elektryczną i funkcję. Uszkodzenie mieliny przez choroby, toksyny i zakażenia wywołuje całe mnóstwo zaburzeń neuro­logicznych, ale mielina uznawana była zawsze za czynnik bez znaczenia dla kluczowego zagadnienia przetwarzania informacji w mózgu i uczenia się. Jest to nadal pogląd dominujący, ale sytuacja się zmienia.

Pójdźmy tropem odrzuconych podpowiedzi. Od 40 lat wiadomo, że liczba oligodendrocytów wzrasta z 27 do 33 procent w korze wzrokowej młodych szczurów wychowywanych we wzbogaconym środowisku. To dziwne odkrycie do niczego nie pasuje: oligodendrocyty nie mają nic wspólnego z przetwarzaniem informacji w neuronach. Cała ich rola sprowadza się do owijania aksonów i uszczelniania ich, by prąd elek­tryczny nie wyciekał na zewnątrz. Nie wchodzą w kontakt z synapsami, dendrytami ani ciałem komórkowym neuronów.

Jakkolwiek ta przesłanka mogłaby się wydawać zwariowana, nie jest to pojedyncza nić dowodów, mamy do czynienia z całym ich ciągiem. Dziwna zależność nie dotyczy wyłącznie kory wzrokowej: szczury wy­chowywane we wzbogaconym środowisku mają większą liczbę pokry­tych mieliną aksonów w ciele modzelowatym, głównym pęku aksonów łączącym prawą i lewą półkulę mózgu (patrz rozdział 11). Ta łączność między półkulami przez ciało modzelowate ma kluczowe znaczenie dla integracji naszych podwójnych procesorów w mózgu w jeden współpra­cujący harmonijnie układ. Dlaczego jednak warstwa izolacji wokół tych przewodów miałaby się zwiększać, a populacja tworzących tę izolację oligodendrocytów wzrastać prawie o jedną trzecią u zwierząt hodowa­nych we wzbogaconym środowisku?

Obserwacje te nie dotyczą wyłącznie niżej stojących w ewolucji szczurów: u wychowywanych we wzbogaconym środowisku rezusów również pojawia się w ciele modzelowatym większa ilość mieliny. Co więcej, różnice te korelują z lepszymi wynikami uzyskiwanymi w testach uczenia się i pamięci, jakim poddawano małpy.

Ta sama przesłanka przemawiająca za udziałem komórek glejowych w przetwarzaniu informacji pojawia się wciąż na nowo, nawet w bada­niach z udziałem ludzi. Z analizy obrazów rezonansu magnetycznego mózgu wynika, że obszar ciała modzelowatego jest zmniejszony o 17 procent u dzieci zaniedbywanych w dzieciństwie. Jeszcze bardziej za­skakuje dokonana niedawno obserwacja, że obrazy MRI mózgu osób cierpiących na niektóre zaburzenia psychiczne również wykazują słabszy rozwój istoty białej. Istoty białej - nie istoty szarej, której atrofii można by się spodziewać u ludzi psychicznie chorych lub dzieci zaniedbywa­nych i pozbawionych normalnej stymulacji koniecznej dla rozwoju naszego umysłu.

Naprawdę ważną wskazówką wydaje się irytujący fakt, którego nie da się wytłumaczyć: jeżeli mielinizacja jest po prostu częścią proce­su budowy naszego mózgu, to dlaczego trwa jeszcze po urodzeniu? Jeszcze ważniejsze pytanie, nad którym trzeba się zastanowić, brzmi: skąd komórki glejowe wiedzą, że nasze środowisko zostało wzbogacone lub zubożone. Oczywisty wniosek jest taki, że wytwarzające mielinę komórki glejowe w jakiś sposób wyczuwają impulsy płynące przez ak­sony, które osłaniają. I rzeczywiście to rozumowanie było inspiracją dla eksperymentu z komórkami Schwanna opisanego na początku tej książki. Powróćmy teraz do tej sceny uzbrojeni we wzmocnioną wiedzę na temat roli komórek glejowych wchodzących w interakcję z neuronami w zdrowiu i chorobie.

Przechwytywanie informacji: Czy wytwarzające mielinę komórki glejowe podsłuchują aksony?

Od czego mogłem zacząć próby przekonania się, czy wytwarzające mielinę komórki glejowe potrafią wykryć impulsy nerwowe? Nowe dane opublikowane pod koniec lat dziewięćdziesiątych wskazywały, że astrocyty i komórki Schwanna znajdujące się wokół synaps potrafią reagować na wyciekające z synapsy neuroprzekaźniki, ale w jaki sposób wytwarzające mielinę komórki glejowe mogłyby wyczuwać impulsy nerwowe pędzące przez aksony tak bardzo oddalone od synapsy? Mu­sieliśmy opracować eksperyment, który umożliwiałby równoczesną kontrolę aktywności impulsowej aksonu i monitorowanie wytwarza­jących mielinę komórek glejowych.

Zdecydowałem, że tylko rekonstrukcja tej sytuacji w warunkach in vitro zapewni adekwatną możliwość monitorowania i kontroli akso­nów i wytwarzających mielinę komórek glejowych oraz wyodrębnienia mechanizmów molekularnych. Wypreparowaliśmy neurony czuciowe zarodków mysich. Były to te same neurony, które przekazują zmysł dotyku, ale hodowaliśmy je w specjalnie zaprojektowanej komorze wyposażo­nej w platynowe elektrody. Za pomocą stymulatorów elektronicznych mogliśmy poddawać aksony krótkim wstrząsom elektrycznym, powo­dując w nich wytwarzanie impulsów według dowolnie dobranego przez nas schematu. Następnie z nerwów obwodowych i mózgów szczurów lub myszy wyizolowaliśmy komórki glejowe, zanim jeszcze zaczęły one wytwarzać mielinę, i przenieśliśmy je do hodowli komórkowej. Potem dodaliśmy komórki Schwanna lub oligodendrocyty do prowa­dzonej w odpowiednich warunkach hodowli neuronów, by umożliwić im tworzenie mieliny wokół aksonów. Cały proces tworzenia mieliny w hodowli komórkowej wymaga dwumiesięcznej inkubacji komórek z zachowaniem stałych warunków dopływu tlenu, ciepła i wilgotności naśladujących łono matki.

Zanim zaczęto stosować obrazowanie wapniowe, otrzymaliśmy inne ważne wskazówki przemawiające za tym, że wytwarzające mielinę komórki glejowe potrafią wykrywać aktywność elektryczną aksonów i reagować na nią. Stwierdziliśmy, że komórki Schwanna zwalniają prędkość swych podziałów komórkowych, gdy hoduje się je na aksonach stymulowanych do wytwarzania impulsów elektrycznych. Komórki Schwanna w jakiś sposób przechwytują sygnały z aksonów i zmieniają swe zachowanie. Philip Lee, Koichi Ito i inni członkowie mojego zespołu przeanalizowali później specyficzne geny komórek Schwanna i stwierdzili, że niektóre z nich można włączyć lub wyłączyć, wytwarzając impulsy w aksonach. Ku wielkiemu zaskoczeniu okazało się, że aktywność impulsowa aksonów może kontrolować geny w komórkach Schwanna! Jeżeli wytwarzanie impulsu w aksonach może włączać lub wyłączać specyficzne geny komórek Schwanna, to nieodparcie nasuwa się wniosek, że te komórki glejowe mogą podlegać kontroli impulsów nerwowych biegnących przez układ nerwowy zwierzęcia. Natychmiast wyobraziliśmy sobie, że niektóre z tych kontrolowanych przez impulsy nerwowe genów mogą regulować rozwój komórek Schwanna i mielinizację.

Ale nadal nie mieliśmy bezpośrednich dowodów, że komórki Schwan­na lub oligodendrocyty potrafią wyczuwać aktywność elektryczną akso­nów. Była też druga możliwość - stymulacja aksonów do wytwarzania impulsów mogła po prostu zmieniać własności samych aksonów, co z kolei wpływałoby na reakcję komórek Schwanna na aksony. Rzeczy­wiście stwierdziliśmy, że takie zjawisko zachodziło. Stymulacja aksonów do wytwarzania impulsów o różnych częstotliwościach powodowała włączenie lub wyłączenie różnych genów neuronów. Niektóre spośród tych genów kodują różne białka opłaszczające powierzchnię aksonów. Co ciekawe, niektóre spośród tych białek, zwane cząsteczkami adhezji komórkowej, znane są z tego, że wpływają na przyczepianie się komórek Schwanna do aksonów. Wiedziano również, że wywierają wpływ na rozwój komórek Schwanna i mielinizację. Najciekawszym aspektem tych badań było odkrycie, że ważny jest tutaj model i częstotliwość wytwarzania impulsów. Ustawiając za pomocą naszego sprzętu elektronicznego różne częstotliwości stymulacji aksonów, byliśmy w stanie dostroić się selek­tywnie do poszczególnych genów i włączać je lub wyłączać. Podobnie jak wiadomość nadawana alfabetem Morse'a, kod częstotliwości impulsów nerwowych docierał w jakiś sposób do jądra komórkowego neuronu, by kontrolować pojedyncze geny. Jeśli wziąć pod uwagę, że każda cecha naszego środowiska i każda myśl w naszej głowie kodowana jest nie inaczej jak po prostu częstotliwością impulsów w aksonach naszych neuronów, to zjawisko to tłumaczy, w jaki sposób środowisko, z któ­rym mamy do czynienia, może zmieniać strukturę neuronów poprzez wpływ na geny neuronów. Teraz przekonaliśmy się, że te same kodowane sygnały mogą docierać do komórek glejowych, które reagują na różne­go rodzaju opłaszczające aksony cząsteczki zmienione w odpowiedzi na poszczególne wzorce impulsów aksonów.

To fascynujące odkrycie nie wyklucza drugiej możliwości, że ko­mórki Schwanna i oligodendrocyty mogłyby same dostrzegać impulsy elektryczne aksonów w jakiś bezpośredni sposób. Ponieważ tak wiele innych typów stymulacji wywołuje we wnętrzu komórki odpowiedź wapniową, postanowiłem zastosować obrazowanie fluorescencyjne, by przekonać się, czy aktywność impulsowa aksonów stanowi sygnał dla komórek Schwanna. Była to ta sama strategia, jaką wykorzystywali inni badacze w celu wykrycia reakcji astrocytów na neuroprzekaźniki w okolicy synaps. Zgodnie z tym, co zostało opisane w pierwszych rozdziałach, miałem nadzieję, że w eksperymentach tych uda mi się wykazać komunikację między aksonami i komórkami Schwanna poprzez stwierdzenie wzrostu poziomu wapnia we wnętrzu komórek Schwanna po zastosowaniu krótkiego wstrząsu elektrycznego w celu wywołania impulsu nerwowego w aksonach.

Kiedy po stymulacji aksonu zobaczyliśmy komórki Schwanna rozbłyskujące światłem fluorescencji, nie mieliśmy wątpliwości, że te wytwarzające mielinę komórki glejowe potrafią wykrywać aktywność elektryczną aksonów. Następnie spróbowałem wykonać ten sam eksperyment z użyciem oligodendrocytów i uzyskałem taki sam wynik. Wytwarzające mielinę komórki glejowe zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym potrafią wykrywać impulsy elek­tryczne aksonów. Ale w jaki sposób ?

W przeciwieństwie do otaczających synapsy astrocytów wytwa­rzające mielinę komórki glejowe nie mają dostępu do cząsteczek neuroprzekaźników sączących się z synaps. Wytwarzające mielinę komórki glejowe otaczające aksony mogą w niektórych przypadkach znajdować się w odległości kilkudziesięciu centymetrów od synapsy. Widzieliśmy już przykłady niezgodnej z ogólnie przyjętym modelem przepływu informacji w układzie nerwowym komunikacji między komórkami mózgowymi odbywającej się bez udziału synaps. Domyśliliśmy się, że wytwarzające impulsy aksony mogą uwalniać jakieś cząsteczki sygna­łowe, które potrafią wykrywać komórki Schwanna i oligodendrocyty. Nasza metoda poszukiwania tej tajemniczej cząsteczki nie była zbyt wyrafinowana: zaczęliśmy po prostu zgadywać.

Przebadaliśmy różne rodzaje związków chemicznych, które mogłyby być uwalniane przez wytwarzające impulsy aksony lub mogłyby akty­wować receptory komórek Schwanna i wywoływać reakcję wapniową. Traktowaliśmy tymi związkami komórki Schwanna i oligodendrocyty w hodowli komórkowej i obserwowaliśmy, czy któryś z nich indukuje w tych komórkach odpowiedź wapniową podobną do tej, jaką widzie­liśmy w komórkach glejowych na wytwarzających impulsy nerwowe aksonach. Wielu prawdopodobnych podejrzanych, między innymi neuroprzekaźnik kwas glutaminowy, w ogóle nie wywoływało w ko­mórkach Schwanna reakcji wapniowej, ale znaleźliśmy sporo innych substancji, które stymulowały wzrost poziomu wapnia w komórkach Schwanna. Problem polegał na tym, że ten wzrost poziomu wapnia mógł być sztuczną reakcją na substancję zastosowaną w laboratorium i nie zachodzić nigdy w komórkach w warunkach fizjologicznych. Jak mogliśmy się dowiedzieć, które spośród tych potencjalnych cząsteczek sygnałowych są rzeczywiście wykorzystywane przez wytwarzające mielinę komórki glejowe do wykrywania impulsów elektrycznych aksonów?

Krąg naszych poszukiwań zaczynał się zawężać do adenozynotrójfosforanu (ATP) jako cząsteczki pełniącej z dużym prawdopodobień­stwem rolę sygnalizatora między aksonami i wytwarzającymi mielinę komórkami glejowymi. Jak widzieliśmy wcześniej, ATP jest źródłem energii dla wszystkich żyjących komórek występującym obficie w ich wnętrzu, lecz rzadko poza nimi. To, teoretycznie, czyni z ATP cząsteczkę dobrze nadającą się do przenoszenia sygnałów między komórkami. ATP zaczynał też przyciągać uwagę jako potencjalna cząsteczka sygnałowa między neuronami i astrocytami, gdyż mieści się we wnętrzu pęcherzyków synaptycznych wraz z neuroprzekaźnikiem i razem z nim uwalniany jest na synapsach. Dodatkowo w błonie komórkowej znajdują się kanały, które mogą uwalniać ATP, co mógłby umożliwiać aksonom jego uwal­nianie bez udziału pęcherzyków synaptycznych. I rzeczywiście, ATP dodany do hodowli komórkowej astrocytów lub preparatów tkanki mózgowej indukował w nich przepływ fal wapniowych. Mimo że nie było dokładnie wiadomo, w jaki sposób ATP mógłby być uwalniany z aksonu z dala od zakończenia synaptycznego, postanowiliśmy spró­bować przeprowadzić eksperyment.

Stwierdziliśmy, że dodanie ATP do komórek Schwanna lub oligodendrocytów wywołuje znaczny i szybki wzrost poziomu wapnia we wnętrzu komórek, bardzo podobny do obserwowanego po przejściu impulsu elektrycznego przez akson, na którym znajdowały się przycze­pione do niego komórki glejowe w naszej hodowli komórkowej. Aby sprawdzić, czy ATP jest rzeczywiście fizjologiczną cząsteczką sygna­łową odpowiedzialną za komunikację między komórkami glejowymi i aksonami, musieliśmy w jakiś sposób przerwać jego działanie. Istnieje enzym nazywany apyrazą, który szybko rozkłada ATP poza komórkami. Założyliśmy, że jeżeli dodamy ten enzym do naszej hodowli neuronów i komórek Schwanna, apyraza powinna przerwać łączność między aksonem i komórką Schwanna, przejmując i niszcząc międzykomórkowego posłańca, gdyby rzeczywiście tym posłańcem miał być ATP. Dodaliśmy apyrazę do hodowli i pobudziliśmy aksony do wytwarzania impulsów. Obserwowaliśmy komórki na ekranie komputera. Komórki Schwanna zachowały swą ciemnoniebieską barwę, co świadczyło o tym, że nie doszło w nich do wzrostu poziomu wapnia. Same aksony wykazywały znaczny wzrost zawartości wapnia, świadczący o tym, że prawidłowo wygenerowały impulsy. Być może był to szczęśliwy traf, ale przerwa­nie łączności między aksonami i komórkami glejowymi w obecności apyrazy przemawiało silnie za tym, że ATP jest cząsteczką sygnałową zapewniającą komunikację neuronów z wytwarzającymi mielinę ko­mórkami glejowymi.

Była to mocna przesłanka, ale potrzebowaliśmy niezbitego dowodu, że ATP rzeczywiście uwalniany jest przez aksony w momencie wytwarzania impulsu. Zimne zielone światło generowane w ogonie świetlika pomogło rozwiązać zagadkę: spowodowało, że nagle nas olśniło. Zielony błysk świetlika jest wynikiem reakcji chemicznej stymulowanej przez enzym lucyferazę, który rozkłada białko świetlika, uwalniając foton zielonego światła. Reakcja ta wymaga jednego niezbędnego składnika: ATP.

Dodałem lucyferyny i lucyferazy do hodowli neuronów czuciowych i użyłem niezwykle czułych kamer cyfrowych połączonych z mikrosko­pem, by wykryć powstające w hodowli komórkowej fotony. Blade fotony ulegały wzmocnieniu w fotopowielaczach noktowizora bardzo wysokiej mocy. Pracowałem w całkowicie ciemnym pomieszczeniu przy mikrosko­pie zamkniętym w światłoszczelnej skrzyni wielkości kuchennej szafki. Zobaczyłem kilka przypadkowych fotonów, niewidocznych jak światło dla naszych oczu, rozbijających się o ekran monitora jak muchy o szy­bę. Miałem nadzieję, że noktowizor przystosowany do lucyferynowego znacznika dodanego do hodowli pozwoli mi zobaczyć ATP, jeżeli zostanie on uwolniony przez akson, który pobudzę do wytwarzania impulsów elektrycznych. Jeżeli z aksonu zostanie uwolniony ATP, powinien on umożliwić reakcję między enzymem lucyferazą i białkiem lucyferyną i powinien powstać foton zielonego światła. Gdy pobudziłem aksony, pojawił się jaskrawy błysk fotonów obsypujący cętkami ekran komputera.

Gdy w aksonie pojawił się impuls, został zeń uwolniony do podłoża hodowlanego ATP i spowodował tę samą reakcję chemiczną, która roz­świetla błyskiem letnie wieczory, budząc zachwyt dzieci we wschodnich stanach Ameryki Północnej.

Jeszcze wiele musimy się dowiedzieć o tym procesie. Nie wiedzieli­śmy nadal, w jaki sposób z generujących impulsy aksonów został z dala od synapsy uwolniony ATP. Nie ma natomiast wątpliwości, że takie uwalnianie ATP ma miejsce i że wytwarzające mielinę komórki glejowe wykrywają ten ATP, by wykryć aktywność impulsową aksonów. Pozo­stała natomiast jedna paląca kwestia: a mianowicie co podsłuchujące komórki glejowe robią z przechwyconą informacją.

Komórki glejowe grają na pianinie

Odwieczna dyskusja nad tym, czy rodzimy się jako tabula rasa, czy też z odpowiednimi predyspozycjami, znajdzie prawdopodobnie gdzieś w tych skrajnościach rozstrzygnięcie. Mózg ludzki jest niezwykle wszechstronny, dzięki czemu w umyśle każdej jednostki rozwinąć się mogą niezwykłe zdolności pianisty, lekarza, złotej rączki czy troskliwego rodzica. Dzięki temu specjalnemu oprogramowaniu mózgu człowiek jest zdolny do złożonych zachowań, tworzenia struktur społecznych i wchodzenia w interakcje, które pozwoliły nam zapanować nad naszą planetą. Mózg człowieka jest niezwykle twórczy, ma zdolność adaptacji do szczególnych sytuacji i perspektywicznego myślenia, która to cecha umożliwia mu filtrowanie doświadczeń z przeszłości przez teraźniejszość i projekcję biegu wydarzeń ku przyszłości: co daje w efekcie świadomość. Mózg, który potrafi robić coś takiego, nie może mieć oprogramowania ustalonego ostatecznie w momencie narodzin: musi być zaprojektowany specyficznie dla każdego człowieka, by stworzyć instrument dostosowany do wymogów środowiska tego konkretnego człowieka.

Ewolucja działa powoli, eliminując w kolejnych pokoleniach jed­nostki, które przegrywają walkę o partnerów lub pożywienie. Istoty ludzkie oszukują proces ewolucji, rozwijając swe mózgi dopiero po naro­dzinach. W ten sposób u każdego z nas rozwija się mózg, który najlepiej odpowiada szczególnym warunkom środowiska, jakie znajdujemy po urodzeniu, zanim przyjdzie czas na reprodukcję. Ta cudowna zdolność naszych mózgów do kształtowania się w okresie dzieciństwa aż do wcze­snego wieku dorosłego zwiększa do maksimum szansę każdej jednostki na przeżycie, sukces i reprodukcję w jej obecnym środowisku, a nie śro­dowisku z czasów prehistorycznych, które zostało zapisane w naszych genach i dane nam przez dziedziczenie. W epoce kosmicznej tak jak w epoce lodowcowej to zdolność ludzkiego mózgu do kształtowania się zgodnie ze specyficznymi warunkami środowiska we wczesnym okresie życia różni człowieka od zwierząt, których mózgi są ukształtowane w momencie narodzin. Plastyczność naszego mózgu przed osiągnię­ciem wieku dorosłego jest powodem, dla którego człowiek tak daleko wyprzedził w ewolucji wszelkie inne żywe istoty. Ale w jaki sposób w to środowiskowe kształtowanie mózgu zaangażowana jest mielina?

Fredrik Ullen jest pianistą wirtuozem ze Sztokholmu. Jego wyko­nanie Vertige György Ligetiego należy do moich ulubionych i polecam je każdemu, kto interesuje się muzyką i pianistyką. Podobnie jak wielu innych mistrzów z różnych dziedzin - sportu, muzyki, szachów - Ullen zastanawiał się, co wyróżnia tych mistrzów spośród innych ludzi nie tak wybitnie uzdolnionych i jakie zmiany zachodzą w mózgu osoby, która do perfekcji opanowuje jakąś sztukę, na przykład gry na pianinie.

„Czymś, co mnie zawsze fascynowało, jest nerwowe podłoże wy­bitnych osiągnięć: jakie mechanizmy nerwowe umożliwiają najwyższej klasy mistrzom ich wybitne osiągnięcia?”, opowiadał mi ostatnio Ullen. W tym przypadku pytanie było jednak czymś więcej niż czczymi prze­myśleniami muzyka, ponieważ Ullen jest również neurologiem i pracuje w Instytucie Karolińska w Sztokholmie.

„Muzycy są niezwykle przydatną grupą modelową do badań różnych aspektów tego problemu i na tym teraz koncentruje się mój zespół. Różnice strukturalne między mózgiem muzyka a osoby niezajmującej się muzyką są uderzające”.

Dr Fredrik Ullen i jego współpracownicy z Instytutu Karolińska zastosowali te same techniki obrazowania, za pomocą których skore­lowano iloraz inteligencji ze stopniem rozwoju istoty białej, i w roku 2005 opublikowali artykuł, w którym opisali wyniki badań porównu­jących obrazy MRI dróg istoty białej mózgów zawodowych pianistów z mózgami osób w tym samym wieku, które nigdy nie uczyły się gry na pianinie. Odnieśli sukces tam, gdzie wszyscy inni musieli pogodzić się z porażką. Udało im się zobrazować proces uczenia się, szukając we właściwym, ale najbardziej nieprawdopodobnym miejscu - obsza­rach mózgu pozbawionych neuronów. Obrazy mózgu zawodowych pianistów wykazywały grubszą warstwę mieliny na aksonach jednej drogi istoty białej (tylna odnoga torebki wewnętrznej) w prawej pół­kuli mózgowej. Droga ta prowadzi aksony z obszaru kory mózgowej kontrolującego ruchy palców, którą to zdolność trzeba opanować, by nauczyć się gry na pianinie.

Odkrycie to uderza w przyjęte z góry przez większość neurobiologów poglądy na temat mózgu. Jak komórki glejowe mogą mieć cokolwiek wspólnego z różnicą między koncertującym pianistą a nowicjuszem? Czy los pianisty wirtuoza jest przesądzony w momencie jego narodzin liczbą warstw izolacji, które owinęły komórki glejowe wokół aksonów tej części mózgu? Tak jak podejrzany mógłby się wydawać ów tryb predeterminacji komórkowej, równie niesamowita jest alternatywa, że komórki glejowe owijają więcej warstw izolacji wokół aksonów, gdy pianista opanowuje do mistrzostwa grę na instrumencie. A skąd komórki glejowe wiedzą, że grają na pianinie? A nawet gdyby wiedziały, to co wspólnego może mieć izolacja elektryczna z uczeniem się?

Teoria predeterminacji legła w gruzach, gdy naukowcy przeanalizowali swe dane w inny sposób. Porównali rozwój dróg istoty białej w mózgu pianistów, dzieląc ich na trzy grupy: takich, którzy zaczęli lekcje gry na pianinie w dzieciństwie, jako nastolatki i w wieku dorosłym. Następ­nie podzielili każdą grupę w zależności od liczby godzin spędzanych na ćwiczeniach w poszczególnym wieku. To przyniosło zaskakujące odkrycie. Mielinizacja dróg istoty białej zwiększała się proporcjonalnie do liczby godzin spędzanych na ćwiczeniach.

Naukowcy obserwowali tę zależność bez względu na to, czy dana osoba zaczęła grę na pianinie jako dziecko, czy w wieku dorosłym. Jed­nakże u osób zaczynających grę na pianinie w wieku dorosłym widoczne były różnice dotyczące wyłącznie obszarów kory mózgowej, które nie uległy jeszcze pełnej mielinizacji. W mózgach dzieci, które ciągle jesz­cze podlegały bardziej rozległym procesom mielinizacji, ćwiczenia gry na pianinie zwiększały strukturę istoty białej w znacznie liczniejszych obszarach mózgu. Najbardziej istotny wniosek z tych badań jest taki, że mózgi tych pianistów wirtuozów nie zostały ostatecznie zaprogra­mowane w momencie narodzin: rozwinęły się w wyniku ćwiczeń. Ta korelacja między mieliną a uczeniem się może częściowo tłumaczyć, dlaczego złożone umiejętności trzeba opanowywać w dzieciństwie. Można się nauczyć grać na pianinie w każdym wieku, aby jednak osiągnąć najwyższy stopień biegłości w muzyce, sporcie lub bardziej złożonych czynnościach poznawczych, trzeba zacząć w młodym wieku, gdy kora mózgowa ciągle jeszcze podlega mielinizacji.

W jakiś zasadniczy, ale nieznany sposób komórki glejowe uczest­niczą w procesie uczenia się. Ale jak? Uczenie się oparte jest na coraz silniejszym łączeniu neuronów w obwody przez synapsy w miarę zdo­bywanego doświadczenia. A wszystko, co robią komórki glejowe, to zapewnienie izolacji, nieprawdaż?

Glejowy wzmacniak i przekaźnik: węzeł Ranviera

Wszyscy jesteśmy niewolnikami naszych analogii. Z tego powodu nie mogłem początkowo zrozumieć, dlaczego Natura wyposażyła komórki otaczające aksony izolacją w zdolność wykrywania impulsów nerwowych. Co miałyby one robić z tą informacją? Całe przetwarzanie informacji w układach elektronicznych zachodzi, zanim zostaną wysłane przez linie transmisji. Po co bawić się z izolacją na liniach transmisji?

Ludzie myślą na ogół o włóknach nerwowych jak o przewodach. Ci, którzy myślą w ten sposób, nie uważają mieliny za nic więcej niż tylko za izolację. Gdyby jednak mielina miała być wyłącznie izolacją, to dlaczego Natura miałaby się tak kiepsko wywiązać ze swego zadania, zostawiając gołe miejsca odsłaniające akson mniej więcej co milimetr na całej jego długości?

Od kiedy anatomowie spojrzeli w mikroskop i zobaczyli, że akson pokryty jest sznurem setek „spłaszczonych perełek”, wprawiły ich w kon­sternację nagie miejsca między poszczególnymi komórkami glejowymi. Fachowość elektryków bywa różna, ale Natura nigdy nie jest niezdarą. Czy te przerwy w izolacji były wynikiem uszkodzenia delikatnego włókna nerwowego, czy było to zjawisko fizjologiczne?

Anatomowie zrobili, co do nich należało, nie zastanawiając się, czy to artefakt, czy nie, nadali nagim plamkom nazwę. W roku 1878 odsłonięty segment aksonu miedzy dwoma glejowymi kiełbaskami nazwany został przez francuskiego neuroanatoma Louisa-Antoine'a Ranviera „węzłem”. Ramón y Cajal nie miał pojęcia, czym są owe węzły Ranviera, ale uznał je za podwiązki przytrzymujące tłustą osłonkę mielinową na aksonie.

Teraz wiemy, że węzeł Ranviera nie jest niedbałą przerwą w izolacji ani rodzajem podtrzymującej akson podwiązki. Jest to wysoce skompli­kowane urządzenie elektroniczne, coś w rodzaju stacji przekaźnikowej na linii komunikacyjnej. Nasze próby zrozumienia zasady działania mieliny i węzła Ranviera musimy zacząć od wyjaśnienia, czym jest im­puls nerwowy.

Pojedynczy impuls nerwowy jest szybką zmianą potencjału szerzącą się wzdłuż aksonu jak fala wzdłuż naprężonej struny. Impuls wytwarzany jest przez ściśle skoordynowane w czasie zmiany molekularne, które otwierają i zamykają białkowe „zawory” w błonie komórkowej aksonu, otwierając przejście dla naładowanych elektrycznie jonów. Gdy nała­dowane jony wpływają do wewnątrz i wypływają na zewnątrz komórki, potencjał aksonu w tym miejscu na krótko się zmienia, odzwierciedlając przepływ tych ładunków. Dodatnio naładowane jony sodowe spieszą do aksonu przez białka w błonie komórkowej aksonu zwane kanałami sodowymi, a potencjał w wyniku nagromadzenia ładunków dodatnich wzrasta. Zaraz później dodatnio naładowane jony potasu wychodzą na zewnątrz przez kanały potasowe, by zredukować nadmiar ładunków dodatnich i przywrócić akson do stanu wyjściowego, żeby mógł znów wytworzyć impuls. Fala tych wahań potencjału po obu stronach błony komórkowej szerzy się wzdłuż aksonu.

Cykl ten powtarza się za każdym razem, gdy akson wytwarza impuls. Jeden cykl przesunięć jonów sodu i potasu trwa zaledwie około jednej tysięcznej sekundy i wytwarza impuls nerwowy w jednym miejscu ak­sonu. Takie powtarzane opóźnienia, nawet tak niewielkie jak tysięczna sekundy, kumulują się, w miarę jak wytwarzana fala przyrostowa przesuwa się wzdłuż aksonu. To ogranicza szybkość transmisji w aksonie.

Mielina w weźle Ranviera zasadniczo zmienia sposób transmisji impulsów w aksonie. Zamiast powtarzać cykl drobnymi krokami na całej długości aksonów, jak to się dzieje u bezkręgowców, które nie mają mieliny, węzły Ranviera w pokrytych mieliną aksonach działają jak wzmacniacze, znacznie zwiększając tempo transmisji sygnału na duże odległości. W aksonach pokrytych mieliną impulsy nerwowe wytwarzane są tylko w nagich węzłach. Nie są wytwarzane w odcinkach aksonu pokrytych mieliną (międzywęźlach). Mielina uszczelnia ten odcinek aksonu, nie pozwalając na żaden wyciek potencjału i zmuszając prąd elektryczny do skakania od węzła do węzła. Każdy węzeł podaje sygnał dalej, jak elektroniczna stacja przekaźnikowa. Informacja może być przekazana przez serię węzłowych stacji przekaźnikowych nawet sto razy szybciej, niż odbywałoby się to bez wzmacniaczy. Mielina jest czymś więcej niż tylko izolacją, a węzły nie są wynikiem pomyłki. Każdy z nich jest niezwykle skomplikowanym urządzeniem elektronicznym przyspieszającym trans­misję informacji. Podobnie jak w przypadku różnicy między wesołym przeskakiwaniem przez strumień po kamieniach a przechodzeniem chwiejnym krokiem po pniu, impulsy elektryczne przeskakują przez pokryty mieliną akson od węzła do węzła znacznie szybciej, niż gdyby miały się ślizgać po aksonie pozbawionym mieliny.

Ale nie zwróciliśmy uwagi na jedną ważną sprawę. Nie wszystkie aksony przewodzą informacje z maksymalną możliwą prędkością, jak - mogłoby się wydawać - powinny to robić przez analogię do szybkiego łącza internetowego. Prędkość transmisji impulsu przez nasze nerwy i obwody w mózgu różni się znacznie w poszczególnych aksonach. Nie­które aksony przewodzą impulsy z prędkością zaledwie l m/s (tempo wolnego marszu). Najszybsze aksony przewodzą impulsy z prędkością 100 m/s. Dlaczego? Natura wykorzystuje najszybsze środki transmisji danych w procesach, które muszą być przeprowadzone szybko, takich jak wysyłanie impulsów przez aksony ruchowe, by poruszać naszymi nogami, podczas gdy wzbijamy się w powietrze i podtrzymujemy ciało na jednej stopie w połowie kroku za każdym wyskokiem, co nazywamy bieganiem. Ale dlaczego wszystkie aksony nie przewodzą impulsów z jednakową prędkością? I jeszcze, co decyduje o szybkości transmisji w aksonach?

Komórki glejowe kontrolują szybkość komunikacji przez pokryte mieliną aksony. Robią to nie tylko poprzez określenie liczby warstw izolacji, jaką powinny nałożyć na dany akson, ale również określając położenie węzła Ranviera na aksonie i koncentrując kanały sodowe i potasowe w klastery na całej długości aksonu oraz tworząc odcinki węzłowe i międzywęzłowe. Im więcej warstw mieliny nałoży komórka glejowa wokół aksonu, tym lepiej będzie on zaizolowany, a sygnał przy mniejszej stracie potencjału przewodzony będzie szybciej. Musimy też wiedzieć, że ponieważ węzeł Ranviera jest wzmacniaczem, musi być jakaś określona liczba węzłów i jakieś optymalne ich rozmieszczenie zapew­niające najszybsze przekazywanie impulsów wzdłuż aksonu. Komórki glejowe kontrolują odległość między węzłami Ranviera i tym samym szybkość przewodzenia impulsów.

Komórki glejowe są brygadzistami nadzorującymi konstrukcję ak­sonu w okresie rozwoju i naprawiającymi go w przypadku uszkodzenia. Decydują o tym, gdzie powstaną węzły na dwa sposoby: poprzez uwal­nianie substancji chemicznych, które instruują akson, by utworzył albo węzeł, albo międzywęzłowy typ błony komórkowej, i poprzez fizyczne przesunięcia kanałów sodowych z tworzeniem klasterów w węzłach, gdy komórki glejowe owijają nagi akson i zaczynają pokrywać go mieliną. To poprzez ten nadzór nad przewodzeniem impulsów komórki glejowe mogą być zaangażowane w proces uczenia się.

Neurony, które razem wytwarzają impulsy, łączą się w obwód

Jest to podstawowa zasada uczenia się wywodząca się z doświadczeń Pawłowa z psami, którym ciekła ślina na dźwięk dzwonka na obiad: „neurony, które razem wytwarzają impulsy, łączą się w obwód”. Pawłow potrafił połączyć neurony reagujące na dźwięk z neuronami stymulującymi produkcję śliny, prezentując psu jedzenie równocześnie z dźwiękiem dzwonka na obiad. Po tym, jak neurony te równocześnie wytwarzały impulsy, połączyły się w obwód. Pawłow potrafił sprowokować u psa wydzielanie śliny bez widoku jedzenia, tylko dzwoniąc dzwonkiem. Neurobiolodzy zainteresowani komórkowym podłożem procesu uczenia się badali intensywnie mechanizmy molekularne łączące neurony bardziej efektywnie na synapsach, ale nie zwrócili kompletnie uwagi na jedną zasadniczą kwestię: co decyduje o tym, czy neurony równocześnie wytwarzają impuls, czy też nie ?

Najważniejsza jest synchronizacja w czasie. Synchronizacja przepływu informacji ma absolutnie zasadnicze znaczenie dla działania jakiejkolwiek sieci łączności. Wszyscy mieliśmy do czynienia z zakłóceniem łączności, które następuje, gdy zawodzi synchronizacja i gdy opóźnienia między nadawaniem i odbiorem informacji na linii telefonicznej dalekiego za­sięgu zakłócają naszą rozmowę.

Mózg niczym się nie różni. Opóźnienie w przepływie informacji przez korę mózgową jest jedną z przyczyn dysleksji i być może ADHD. (Co ciekawe, wyniki najnowszych badań wskazują na zbyt dużą ilość mieliny w niektórych obszarach mózgu u dzieci chorych na autyzm). Nie wiemy, jak regulowana jest szybkość przewodzenia informacji w aksonach, by umożliwić równoczesne dotarcie do danego neuronu potrzebnych informacji. Nie ulega natomiast wątpliwości, że uzyskanie odpowiedniej synchronizacji w czasie jest absolutnie niezbędne dla funkcji mózgu. Logicznie rzecz ujmując, naszą uwagę musimy skierować ku komórkom kontrolującym prędkość przewodzenia impulsów przez aksony: ku wytwarzającym mielinę komórkom glejowym.

Kontrolując prędkość przewodzenia impulsów w aksonach, wytwa­rzające mielinę komórki glejowe mogą decydować o tym, czy impulsy z dwóch aksonów zbiegną się w neuronie w tym samym czasie. Jeżeli impulsy z dwóch wchodzących aksonów przybędą równocześnie, po­tencjał synaptyczny, jaki wytworzą w dendrycie, zsumuje się, wywołując większą reakcję. Jednakże gdy impulsy z dwóch aksonów wchodzących przybędą nawet w nieznacznie różnym czasie, potencjały synaptyczne wytworzone przez każde z wejść nie zsumują się. Sytuacja jest bardzo podobna do tej, gdy dwie osoby próbują wypchać z zaspy samochód. Obie muszą pchać dokładnie w tym samym czasie. Rezultat przybycia dwóch impulsów do dendrytu w różnym czasie będzie taki, że powstaną kolejno po sobie dwie małe zmiany potencjału o sile o połowę mniej­szej, niż gdyby impulsy przybyły równocześnie. Te pojedyncze wahania potencjału mogą nie być wystarczające, by wyzwolić w neuronie postsynaptycznym jakąkolwiek reakcję.

Impulsy wejściowe w ważnym obwodach neuronalnych nie przybędą równocześnie, jeżeli zostaną wysłane przez aksony o różnej długości, jak to zwykle ma miejsce. Z tego powodu prędkość przewodzenia impulsów musi być w długich aksonach zwiększona, a w krótkich zmniejszona, by zapewnić jednoczesne przybycie impulsów zgodnie z zasadą „Neurony, które razem wytwarzają impulsy, łączą się w obwód”.

Zmiana potencjału wytworzona przez synapsę trwa bardzo krótko, zaledwie kilka tysięcznych sekundy. Prędkość ta wymaga bardzo precy­zyjnej synchronizacji czasu przybycia impulsów. Czy to możliwe, aby optymalna prędkość przewodzenia impulsów w aksonach została usta­lona całkowicie na podstawie instrukcji genetycznych w okresie rozwoju mózgu w każdym jego aksonie? Lub czy to możliwe, aby przewodzenie impulsów regulowane było na podstawie doświadczeń funkcjonalnych, by uzyskać jak najlepsze wyniki pracy obwodu? Jeśli wziąć pod uwa­gę wszystkie czynniki, które wpływają na opóźnienie przewodnictwa między neuronami znajdującymi się w znacznej odległości od siebie na przykład przez ciało modzelowate łączące obie półkule mózgowe nie wydaje się wiarygodne, żeby sam czynnik genetyczny mógł decydować o wszystkich zmiennych. Do czynników wpływających na czas przybycia impulsu z aksonu zalicza się szczególną drogę, jaką wybrał stożek wzrostu w procesie rozwoju zarodkowego mózgu, średnicę aksonu, liczbę mielinizujących komórek glejowych tworzących węzły Ranviera na całej jego długości, grubość osłonki mielinowej, rodzaj i liczbę kanałów jonowych odpowiedzialnych za wytwarzanie impulsów nerwowych oraz wiele innych. Najbardziej prawdopodobną możliwością dostosowania prędkości przewodzenia aksonów do wymagań każdego z obwodów mózgu wydaje się jakiś sposób regulacji prędkości przewodzenia przez funkcjonalne doświadczenie.

Poza prostymi odruchami ten proces regulacji prędkości i równo­czesnego przybywania impulsów w ruchu przez aksony wydaje się mieć szczególne znaczenie w procesie uczenia się złożonych umiejętności takich jak gra na pianinie, które wymagają integracji informacji między licznymi obszarami kory mózgowej uczestniczącymi w tym skompli­kowanym zadaniu. Wydaje się, że stoimy na progu odkrycia nowego, przekraczającego granice prostych odruchów sposobu uczenia się, który od tak dawna fascynował neurobiologów, sposobu uczenia się wycho­dzącego poza zasięg nie tylko synaps, ale również neuronów.

Rozumowanie to oraz nowe informacje tłumaczyć by mogły obec­ność zmian w istocie białej u osób uczących się gry na pianinie oraz proporcjonalną zależność objętości istoty białej od ilorazu inteligencji. Ale nawet jeżeli komórki glejowe potrafią wykrywać aktywność elek­tryczną w aksonach, trzeba jeszcze sprawdzić, czy zdolność ta wpływa na proces mielinizacji decydujący o optymalnych wynikach i odpowie­dzieć na pytanie, w jaki sposób z aksonów z dala od synaps uwalniany jest ATP.

Tasaki

Każdego dnia starszy pan, Japończyk, powłóczy nogami po chod­niku, wyznaczając sobie drogę skoordynowanymi ze swoimi krokami pchnięciami laski. Głęboko zamyślony, wygląda, jakby nie wiedział, co się wokół dzieje. Mijający go ludzie z rzadka tylko poświęcają mu jakąś myśl, a najczęściej jest to podziw dla wytrwałości i pełnej skupienia determinacji staruszka w zamiarze dotarcia do celu.

Ten staruszek, którego od setki dzielą zaledwie dwa lata, idzie do pra­cy. Przebywa ten trzykilometrowy odcinek dwa razy dziennie. Zanim w roku 2003 zmarła jego żona, z którą przeżył 60 lat, pokonywał tę drogę w ciągu dnia czterokrotnie, by móc zjeść z nią w domu obiad. Później razem wracali do pracy. Gdy się poznali, Nobuko zrozumiała, że jeżeli chcą spędzać ze sobą czas, muszą razem pracować. Została jego asystentką. W roku 2002 złożył ślubowanie. „Będę pracował tak długo, aż moja żona powie, że już dłużej nie może. Jeżeli ona będzie w stanie pracować do setki, ja też będę pracował”. Ale gdy Nobuko odeszła, nie potrafił przestać chodzić do pracy.

Przekręcając drżącymi rękoma mosiężny klucz w zamku, starszy pan otwiera drzwi swego warsztatu pracy. Jest to laboratorium naukowe zawalone szklanymi naczyniami i sprzętem elektronicznym z lat sześć­dziesiątych. Gdy wchodzi do pokoju, jego ubranie i okulary w stylu preferowanym przez inżynierów z epoki pierwszych programów ko­smicznych zlewają się nagle idealnie z wystrojem laboratorium. Na ulicy są anachroniczne, ale gdy tylko Tasaki włącza tutaj światło, idealnie dopasowuje się do wystroju z minionej epoki i wraca do życia, jakby wchodził na scenę. Większość otaczającego go staroświeckiego sprzętu elektronicznego została wykonana przez niego własnoręcznie. W cza­sach, gdy konstruował te urządzenia, jego wizja i wymagania sprzętowe wykraczały poza możliwości dostępnych technologii.

Nazwisko Ichiji Tasaki nie jest powszechnie znane, ale nie ma ni­kogo, kto nie znałby owoców jego pracy naukowej. Wszyscy wiemy, że nasz układ nerwowy działa poprzez wysyłanie impulsów elektrycznych przez nerwy do mięśni, by wprawiać je w ruch, i że impulsy z narządów zmysłów trafiają do naszego mózgu. Ale w jaki sposób impulsy te prze­wodzone są przez aksony? Dr Tasaki jest człowiekiem, który znalazł odpowiedź na to pytanie.

To oczywiste, że aksony neuronów nie są miedzianymi przewoda­mi. Mimo że te cienkie rurki szybko przekazują impulsy elektryczne, impulsy nerwowe nie są wysyłane przez aksony tak jak elektrony przez przewody. Takie intuicyjne myślenie jest ewidentnym błędem, chociaż wszyscy używamy tej metafory. Rzeczywisty mechanizm tego niezwykle ważnego procesu łączności opisany jest w każdym podręczniku biologii, rzadko jednak wspomina się tam nazwisko osoby, która tajemnicę tę rozwiązała.

Odkrycia dokonał Tasaki w Japonii w latach trzydziestych ubie­głego wieku. Po drugiej wojnie światowej kontynuował swe badania naukowe w Anglii, a w roku 1951 przyjechał do Stanów Zjednoczo­nych. W roku 1953 Tasaki rozpoczął pracę w Narodowym Instytucie Zdrowia w Bethesda w stanie Maryland, gdzie już pozostał. Instytut, w którym był czynnym członkiem grupy naukowej kierowanej przez biofizyka Petera Bassera, dał mu do dyspozycji miejsce na laboratorium w odległym korytarzu budynku 13. Poza niesamowitą w jego wieku sprawnością fizyczną Tasaki ma nadzwyczajny umysł - nadal równie bystry jak u jego o tyle lat młodszych współpracowników. Tasaki został obdarzony wybitnym umysłem biofizyka i matematyka.

„Logika intuicyjna jest jak... piękna kobieta”, ostrzegał mnie zaled­wie kilka tygodni temu ze swym charakterystycznym spontanicznym śmiechem, gdy próbowałem narzucić mu swe argumenty niepoparte wzorami matematycznymi. Gestykulując, wyjaśniał mi swą skandowaną angielszczyzną, „Możesz zostać sprowadzony na manowce”.

Dzisiejsi naukowcy mają do dyspozycji skomplikowane instrumenty umożliwiające zaglądanie w głąb ludzkiego mózgu podczas jego pracy, mogą złapać na czipie wszystkie geny znajdujące ekspresję w komórce nerwowej, monitorować sygnały wysyłane przez żywe neurony i obserwować komórki glejowe przy użyciu sterowanych komputerowo mikroskopów oświetlonych laserem. Jak w latach trzydziestych, kiedy szczytem osiągnięć elektroniki było radio, można było rozwikłać skom­plikowany mechanizm transmisji sygnałów w naszym ciele?

Tasaki zrobił to ręcznie, przy użyciu prostych narzędzi i własno­ręcznie wykonanych instrumentów, a następnie zastosował równania matematyczne dla rozszyfrowania znaczenia swych pomiarów. Tasaki stwierdził, że mielina zmienia sposób transmisji sygnału w aksonie. Tasaki odkrył, że impulsy nie biegną, jak wszyscy zakładali, wzdłuż włókna nerwowego w postaci fali, lecz za sprawą mieliny skaczą od jednego węzła Ranviera do drugiego, jak baletnica przeskakująca całą scenę w kil­ku susach. Tłumaczy to, dlaczego włókna pokryte mieliną przewodzą impulsy sto razy szybciej niż włókna jej pozbawione. Ten podstawowy proces leży u podłoża projektu i działania każdego pokrytego mieliną obwodu mózgu i ciała i jest powodem paraliżu, który dotyka ludzi chorych na stwardnienie rozsiane i inne choroby uszkadzające osłonkę mielinową aksonów.

Większość prac Tasakiego wyprzedzało swoje czasy, a bardzo wiele jego jedynych w swoim rodzaju obserwacji pozostaje nadal niewyjaśnio­nymi ciekawostkami. W roku 1958 przekłuł komórki glejowe mózgu elektrodami i jako pierwszy stwierdził, że komórki glejowe, chociaż nie wytwarzają impulsów elektrycznych jak neurony, mają stały potencjał elektryczny o szczególnych dla tych komórek własnościach. Donosił również, że potrafi wprawić astrocyty w mikroskopijne drgania, wstrzy­kując w nie impuls prądu elektrycznego. Zjawisko to, jak wyjaśniał, jest jedynie konsekwencją ruchu jonów przemieszczających się pod dzia­łaniem prądu elektrycznego z i do komórki i związanego z ruchem jonów ruchu wody.

W roku 1960 podczas pracy nad pobudzeniem elektrycznym włó­kien nerwowych stwierdził, że impuls elektryczny powoduje subtelne zmiany optyczne aksonu i drobne zmiany temperatury odpowiadające wydatkowi energetycznemu jonów przechodzących przez błonę komór­kową. Co jeszcze bardziej zadziwiające, Tasaki zbudował precyzyjne urządzenia, które wykrywały mikroskopijne kurczenie się i pęcznienie aksonu spowodowane przepływem jonów i cząsteczek wody przez błonę komórkową podczas przejścia impulsu elektrycznego.

Drgające aksony są jednakże osobliwością. Biofizycy uznają zmiany fizyczne aksonu za cenne źródło informacji o podstawowych mecha­nizmach pobudzenia elektrycznego, ale prace Tasakiego nie znalazły uznania w oczach niektórych biologów jako coś kompletnie z punktu widzenia biologii bezcelowego. Na drobne drgania aksonu zachodzące podczas wytwarzania impulsu elektrycznego patrzono jak na wibracje silnika podczas pracy, biorąc je za pozbawiony konsekwencji produkt uboczny głównego mechanizmu. Przez kilka lat Tasaki publikował wyniki swych badań wykazujące, że wszystkie rodzaje aksonów wpadają podczas wytwarzania impulsów w mikroskopijne drgania, ale pozostawiono go całkowicie samego w poszukiwaniach znaczenia tego zjawiska.

Pewnego dnia w moim laboratorium, gdy próbowałem dowiedzieć się, w jaki sposób z aksonów uwalniany jest ATP stanowiący sygnał dla komórek Schwanna, odtworzyłem nadgryzioną zębem czasu kasetę wideo z eksperymentem ukazującym aksony w bardzo dużym powięk­szeniu mikroskopu. Akson drgał. Ruch był wyzwalany, gdy stymu­lowałem akson do wytwarzania impulsów elektrycznych, ale był tak mikroskopijny, że nieuchwytny bez tego dużego powiększenia i zapisu wideo o częstotliwości akurat odpowiedniej, by go złapać. Odwiedziłem dr. Tasakiego w jego laboratorium, by spytać, czy to, co widziałem, było artefaktem.

„Nie”, powiedział i zaraz zaczął mi opowiadać, jak to przed laty obserwował takie zjawisko. Naszkicował rysunek ze strzałkami i rów­nania wyjaśniające, jak jony i cząsteczki wody wchodzą do aksonu, gdy wytwarza on impulsy elektryczne, co sprawia, że cytoplazma w pobliżu błony komórkowej nieznacznie pęcznieje. Nagle zdałem sobie sprawę, że to może być wyjaśnienie mechanizmu uwalniania ATP z aksonu wytwarzającego impulsy.

Wiedziałem, że wszystkie komórki stają przed problemem precyzyjnej regulacji swej objętości w zmieniającym się środowisku. Gdy ilość soli w płynach ustrojowych zmniejsza się, komórki pęcznieją, gdyż woda i jony ulegają redystrybucji przez błony komórkowe, by wyrównać stężenia po obu jej stronach. Komórki nie pękają, gdy zaczynają pęcznieć, ponieważ w błonie komórkowej mają kanały regulujące przepływ wody i małych cząsteczek z i do komórki dla przywrócenia jej prawidłowej objętości. Jeżeli impulsy elektryczne powodowałyby pęcznienie aksonu, takie kanały mogłyby się otwierać, uwalniając wodę i małe cząstecz­ki, by akson obkurczył się do swej normalnej wielkości. Gdyby ATP mógł wychodzić przez te kanały, komórki glejowe mogłyby wyczuwać aktywność impulsową w aksonie, nawet gdyby znajdowały się z dala od synapsy, gdzie uwalniane są neuroprzekaźniki.

Przez dziewięć lat przeprowadzałem różnego rodzaju eksperymenty dla sprawdzenia tej hipotezy. Ostatecznie ukończyłem badania, po­twierdzając prawdziwość hipotezy i odkrywając nowy sposób przekazu informacji z aksonu do komórek drugiego mózgu bez udziału synaps. Opisując w publikacji wyniki doświadczeń, zawarłem w niej specjalne podziękowania dla dr. Tasakiego. Pobiegłem, by wręczyć mu egzem­plarz, ciesząc się już na jego zachwyt, gdy zobaczy, że dziwne zjawisko drgających aksonów znalazło w końcu swą biologiczną funkcję.

W drodze do laboratorium dr. Tasakiego zatrzymałem się w gabinecie dyrektora naukowego, by dać mu egzemplarz nowej pracy.

„Wszystko to wywodzi się z obserwacji dr. Tasakiego sprzed lat”, zacząłem przedmowę do wyjaśnień celu mojej pracy.

Dyrektor przerwał mi w pół zdania, „Wie pan, że Tasaki nie żyje”.

„Nie”. Taka strata. Jeszcze kilka tygodni temu żartował ze mną, porównując intuicyjną logikę do pięknej kobiety. Było w nim wtedy tyle życia.

„Był niesamowitą osobą. Jaka inspiracja”, powiedziałem. Czułem wdzięczność za to, że go poznałem. Naukowcy rzadko używają słowa geniusz, gdyż w naszej pracy mamy szansę spotkać takiego jednego lub dwóch, a nie chcemy używać tego słowa na wyrost.

Poszedłem do budynku 13 i wręczyłem rękopis szefowi i długolet­niemu współpracownikowi Tasakiego Peterowi Basserowi.

„Ciągle wchodzę do jego laboratorium i wydaje mi się, że go tam zobaczę”, powiedział Peter. „Powiedziałem mu, że chyba mnie przeżyje. Jego matka dożyła stu ośmiu lat... Nie mogę uwierzyć, że już go nie ma.

Podobnie jak wielu mych kolegów jeżdżących samochodem do pracy w NIH, łapię się często na tym, że szukam kogoś na pustym chodniku.

Impulsy stymulują mielinizację

Prowadzone w ciągu ostatnich dziesięciu lat w moim laboratorium badania wykazały, że aktywność impulsowa aksonów wpływa na rozwój komórek Schwanna i oligodendrocytów i co za tym idzie mieliny. Nasze badania potwierdziły istnienie trzech odrębnych mechanizmów moleku­larnych działających na różnych etapach mielinizacji i za pośrednictwem różnego rodzaju cząsteczek regulujących mielinizację w odpowiedzi na wytwarzanie impulsów w aksonach. Nasze badania prowadzone na mielinie tworzonej w hodowli komórkowej, wykorzystujące elektrody do stymulacji aktywności impulsowej aksonów, udowodniły bezsprzecz­nie, że mielina podlega regulacji aktywności impulsowej.

Niektóre efekty aktywności impulsowej hamują mielinizację, inne ją stymulują. Po pierwsze, wytwarzanie impulsu przez neuron może powodować zmiany w jego genach kodujących białka opłaszczające aksony. Białka te są niezwykle istotne dla przyczepiania wytwarzających mielinę komórek i owijania aksonu warstwami mieliny. Po drugie, z aksonów może uwalniać się ATP, a zarówno sam ATP, jak i produkt jego rozpadu, adenozyna, mogą być wykrywane przez receptory komórek Schwanna i oligodendrocytów, które z kolei regulują rozwój wytwarzających mie­linę komórek glejowych i mielinizację. Po trzecie, gdy oligodendrocyty osiągną dojrzałość, astrocyty przycupnięte między aksonami mogą wy­krywać uwalniany przez wytwarzające impulsy aksony ATP i, gdy tak się stanie, przekazywać sygnały oligodendrocytom za pośrednictwem innej cząsteczki sygnałowej, czynnika hamującego białaczkę (LIF), któ­ry stymuluje dojrzałe oligodendrocyty do produkcji mieliny. Chociaż znaleźliśmy trzy sposoby, jakimi wytwarzające mielinę komórki glejowe wykrywają aktywność impulsową aksonów, i wyjaśniliśmy, jak z kolei ta wrażliwość wpływa na mielinizację, wiemy, że takich metod detekcji istnieje wiele więcej i trzeba je znaleźć. Ta forma plastyczności mózgu może być równie ważna jak plastyczność synaps dla budowania coraz wyższej biegłości układu nerwowego na podstawie doświadczenia.

Ta nowa wiedza o procesie uczenia się jest owocem badań nad współ­działaniem drugiego mózgu i mózgu neuronalnego. Dziwne komórki Schwanna świecące jak choinkowe lampki skłoniły nas do wyruszenia na wyprawę badawczą, w której spotkaliśmy innych eksploratorów układu nerwowego, którzy również napotkali na swej drodze drugi mózg i byli nim równie zaintrygowani: Stephena Smitha i iskierkę świa­tła promieniującego z astrocytów, błyskotliwe obserwacje i nowe idee Theodore'a Schwanna, Santiago Ramóna y Cajala, Camillo Golgiego, Louisa-Antoine'a Ranviera i Fridtjofa Nansena. Naukowcy nie rozu­mieją jeszcze drugiego mózgu, ale w miarę jak coraz więcej się o nim dowiadujemy, ukazuje nam się w przelocie wszechświat funkcji mózgu, o jakim nam się nigdy wcześniej nie śniło.