R. Douglas Fields
DRUGI MÓZG

Rozdział 12

Starzenie się: komórki glejowe wściekle walczą z gasnącym światłem

Dzieci przebierają się w buty rodziców i człapią w nich zachwycone. Nastolatki starają się wyglądać na dwadzieścia jeden lat. Niektóre kobiety (i niektórzy mężczyźni) nie przyjmują do wiadomości swych trzydziestych urodzin, czasem przez lata. Osoby zbliżające się do wieku „seniora” uciekają się do cudownych toników, witamin, tai-chi, chirurgii kosmetycznej, botoksu i hoteli spa. Nasz wiek, niezależnie od tego, ile mamy lat, jest dla nas wyzwaniem, gdyż jest to cząstka nas, której nie możemy kontrolować.

Pogoń za utraconą młodością jest zjawiskiem uniwersalnym i starym jak świat. Gonimy jednak na próżno. Jak mówi legenda, Ponce de León zamiast wrócić do Hiszpanii, patrzył na mieniące się wody Morza Kara­ibskiego i znikające na horyzoncie statki, na których Krzysztof Kolumb odpływał do Hiszpanii. Odrzucił stary świat i zdecydował się zostać i po­szukiwać ulotnego skarbu młodości w krainie, gdzie wszystko było nowe i świeże. Nie udało mu się oczywiście, ale nowoczesna nauka, wścibiając nos w wewnętrzny mechanizm zegarowy naszych komórek, może tego celu dopiąć, chociaż wiemy, że odkrycie przez nasz gatunek źródła młodości w laboratorium przyniosłoby katastrofalne skutki. Biologiczny cykl życia ma swoje uzasadnienie, a przerwanie tego cyklu grozi zniszczeniem całego mechanizmu funkcjonowania Natury. A mimo wszystko, chociaż każda żywa istota ma swój cykl życiowy z jej historią naturalną i ekologią, kusi nas myśl, że niewielkie oszustwo nikomu by nie zaszkodziło.

Bezpieczne będzie stwierdzenie, że świat nauki wie o wiele więcej o starzeniu się komórek skóry niż o starzeniu się komórek glejowych - to inwestycja w powierzchowność, ktoś mógłby powiedzieć. Niektórzy współcześni Poncebwie de León ruszają na wyprawę w ten nieobjęty mapą świat, a w tym rozdziale zajmiemy się drugą fazą cyklu życiowego komórek glejowych przypadającą na czas naszego szybowania od wieku dojrzałego ku grobowi.

Twój starzejący się mózg

Zdumiewająca jest myśl, że ta sama komórka nerwowa, która zaczęła zmagać się z przetwarzaniem natłoku sprzecznych informacji, którym stawiłeś czoło w dniu swoich narodzin, nadal będzie przetwarzać w twoim mózgu informacje 80 lat później. Neurony - w przeciwieństwie do innych komórek naszego ciała - nie dzielą się. Krwinki czerwone na przykład ulegają wymianie na nowe co trzy lub cztery miesiące, komórki skóry są systematycznie zrzucane i stale odnawiane. Niewiele rzeczy w życiu jest tak trwałych jak komórki mózgowe - samochody, domy, urządze­nia elektroniczne przetrwałyby z pewnością w stanie nienaruszonym osiemdziesiąt lat lub więcej - neurony obumierają jednak na przestrzeni całego naszego życia i mózg w wieku podeszłym staje się coraz lżejszy.

Z chwilą gdy osiągniesz wiek 65 lat, twój mózg będzie ważył śred­nio 7-8 procent mniej niż w wieku średnim. Objętość kory mózgowej płata czołowego, okolicy mózgu kluczowej dla planowania i podejmo­wania decyzji wykonawczych, skurczy się o 5-10 procent. Na szczęście niewielka utrata tych niegdyś tak ważnych zdolności nie musi być tak niekorzystna, a można by się nawet pokusić o stwierdzenie, że ułatwi życie na emeryturze.

Pojedyncze neurony zaczynają, w miarę jak się starzejemy, słabnąć i obumierać, ale zakres tego zjawiska jest różny w różnych okolicach mózgu. Utrata neuronów w hipokampie i istocie czarnej jest typowa dla łudzi w starszym wieku. Utrata ta przebiega równolegle z osłabieniem pamięci i rosnącą z wiekiem skłonnością do choroby Parkinsona.

Podobnie jak z wiekiem pojawia się coraz więcej plam na skórze, rów­nież w starzejących się neuronach gromadzą się złogi i wtręty powstające z plątaniny skoagulowanych białek. Nieprawidłowa kumulacja białka fibrylarnego tau tworzy we wnętrzu neuronów pacjentów z chorobą Alzheimera splątki włókienkowe. Pewna pula zużytych białek gromadzi się też poza neuronami jak śmieci na ulicy. Te płytki amyloidu czynią tkankę mózgową w chorobie Alzheimera rozpoznawalną na pierwszy rzut oka dla neuropatologa tak jak ospa wietrzna dla pediatry.

Podobnie do rosnącego na strychu starego domu stosu gratów, we wnętrzu neuronów gromadzi się wraz wiekiem wiele innych białek, a ów wylęg białek związany jest z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak stwardnienie zanikowe boczne, choroba Huntingtona czy choroba Parkinsona. Gromadzone jak na wysypisku śmieci białko alfa-synukleina tworzy w neuronach złogi zwane ciałami Lewy'ego, które można łatwo dostrzec pod mikroskopem we wnętrzu starych neuronów. Ciała Lewy'ego występują w neuronach wielu osób z chorobą Parkinsona, niektórych chorych z innymi postaciami otępienia, takimi jak choroba Alzheimera, oraz u chorych z rozpoznaniem otępienia z ciałami Le­wy'ego. Ta ostatnia choroba niszczy mowę, pamięć oraz rozum i może powodować drżenia i omamy.

Neuropatolodzy przekonali się ostatnio na własnej skórze o praw­dziwości zasady dedukcji Sherlocka Holmesa - „Nie ma nic bardziej mylącego niż fakt oczywisty”. Takie same ciemne plamy skoagulowanych białek, które rozpychają brzuchy starych neuronów i przyciągają całą uwagę naukowców badających schorzenia neurodegeneracyjne, znaleziono ostatnio we wnętrzu astrocytów i oligodendrocytów. Białka te można zobaczyć w tych samych preparatach mikroskopowych we wnętrzu komórek glejowych znajdujących się tuż obok neuronów tych chorych. Do niedawna na fakt ten po prostu nie zwracano uwagi; „Oko widzi tylko to, co umysł jest gotów zrozumieć”, jak to chytrze skomentował francuski filozof Henri Bergson. Jaką funkcję mogą pełnić te wtręty w komórkach glejowych i jakie możliwości nowych metod leczenia mogą się z nimi wiązać, to tematy, które zaczynamy dopiero zgłębiać.

Obkurczenie mózgu obserwowane w wieku 65 lat nie jest wyłącznie wynikiem utraty komórek nerwowych. Zmniejszenie objętości mózgu wynika częściowo ze zmniejszenia przestrzeni oddzielającej komórki w twoim mózgu. Większe stłoczenie komórek zwalnia dyfuzję biologicznie czynnych związków chemicznych, neuroprzekaźników, składników odżywczych i innego materiału przepływającego przez zwężone uliczki między komórkami. Taki niemrawy przepływ może z kolei wpływać na transmisję synaptyczną, zaburzać równowagę jonową w otoczeniu neuronów i utrudniać usuwanie produktów toksycznych - ubocznych produktów metabolizmu neuronów. Ciasna przestrzeń zawęża również kanał komunikacji między komórkami glejowymi.

Co ciekawe, objętość istoty białej zmniejsza się w starzejącym się mózgu w stopniu nawet większym niż objętość istoty szarej. (Przy­pomnijmy sobie, że istota biała jest częścią naszego mózgu, w której solidnie pokryte mieliną aksony powiązane są w pęczki, a istotą szarą nazywamy część mózgu, gdzie skupione są komórki nerwowe tworzące ze sobą nawzajem połączenia synaptyczne). Wniosek nasuwa się sam. Komórki glejowe wytwarzające mielinę odczuwają skutki starzenia w stopniu takim samym lub większym niż neurony.

Podeszły wiek dotyka nie tylko wytwarzających mielinę komórek glejowych. Astrocyty stają się liczniejsze i wykazują gliozę, podobnie jak to się dzieje po urazie mózgu. Być może, jak w przypadku tzw. plam wątrobowych występujących na skórze ludzi starych, gliotyczne astrocyty (komórki nabrzmiałe w odpowiedzi na uszkodzenie) są wynikiem kumu­lacji działających przez całe życie stresów i drobnych uszkodzeń układu nerwowego. Istnieje też inna możliwość. Wzrost liczby gliotycznych astrocytów w mózgach osób starszych może być reakcją na zachodzącą wokół nich degenerację neuronów. Astrocyty robią, co mogą, by chronić chylące się ku upadkowi w starzejącym się mózgu neurony.

Przez całe nasze życie astrocyty w naszym mózgu reagują na jego niewielkie stresy, infekcje i urazy, proliferując, otaczając uszkodzoną tkankę, kontrolując odczyn zapalny, wydzielając cząsteczki o działaniu neuroprotekcyjnym oraz odgradzając uszkodzone okolice, by nie dopuścić do szerzenia się destrukcji na inne obszary mózgu. Ale w toku reakcji na uszkodzenie astrocyty mogą również uwalniać substancje, które wywołują odczyn zapalny o niebezpiecznie dużym natężeniu, i inne związki chemiczne o charakterze neurotoksycznym. Reakcja ta w sposób niezamierzony hamuje odrastanie neuronów oraz atakuje oligodendrocyty, powodując ich demielinizację.

W miarę jak się starzejemy, w naszym mózgu aktywacji ulega też więcej komórek mikrogleju, a większość tych komórek strażników przechodzi w stan gotowości do bitwy, by zwalczać infekcje. Ale przy tak dużej liczbie czynnych komórek mikrogleju zmniejszają się ich re­zerwy, które mogłyby reagować wtedy i tam, gdzie będą potrzebne, by walczyć z uszkodzeniem czy infekcją w mózgu osoby starej.

Tak jak wszystko inne w twym starzejącym się ciele, starsze są i astro­cyty. Komórki glejowe robią się słabe i zmęczone. Jest to jeden z powo­dów, dla których lepiej reagujemy na uszkodzenia mózgu, gdy jesteśmy młodzi. Starsze astrocyty stają się mniej wrażliwe na sygnały alarmowe, jakie wysyłają neurony, gdy dojdzie do ich uszkodzenia. W eksperymen­tach przeprowadzonych w naczyniu laboratoryjnym badacze widzieli starsze astrocyty nadal reagujące na sygnały zagrożenia dodawane do ich hodowli, ale reakcja ta była coraz słabsza i wolniejsza w miarę starzenia się astrocytów. Badacze musieli stosować coraz wyższe stężenia sygnałów alarmowych, by pobudzić astrocyty do takiego samego stanu aktywności. To dlatego osoby po 80 roku życia dochodzą do zdrowia po udarze mó­zgowym znacznie wolniej niż osoby w średnim wieku. Związek między niemrawymi astrocytami i słabą reakcją na uszkodzenie potwierdzają wyniki badań pośmiertnych osób zmarłych z powodu udaru w średnim wieku. Badając preparaty tkanki mózgowej pod mikroskopem, neuropatolodzy widzieli wyraźnie silniej wyrażone cechy reakcji glejowej po udarze u osób w średnim wieku w porównaniu z osobami starszymi.

Z chwilą gdy osiągniemy pewien stan dojrzałości, wszyscy pragnie­my spowolnienia efektów starzenia. Mogą tego dokonać na jakiś czas hormony płciowe, później jednak przychodzi zapłacić koszty, o czym mogło się przekonać wiele kobiet po hormonalnej terapii zastępczej. Początkowo reklamowano hormonalną terapię zastępczą jako środek na zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu, osteoporozy i ob­niżenia sprawności intelektualnej u kobiet po menopauzie, ale wyniki badań z dłuższym okresem obserwacji wykazały, że kobiety te częściej chorowały na raka i nie odniosły żadnych korzyści związanych z odpor­nością na choroby sercowo-naczyniowe. Niektóre badania wykazały wzrost ryzyka chorób serca i choroby Alzheimera u kobiet po meno­pauzie poddanych skojarzonemu leczeniu estrogenami i progestero­nem. Choroba Alzheimera okazała się szczególnie niespodziewanym i tajemniczym powikłaniem.

Wiele osób będzie zaskoczonych, gdy dowie się, że astrocyty mają takie same receptory białkowe dla hormonów płciowych, jakie występują w naszych narządach płciowych. Podobnie jak inne hormony wzrostowe, hormony płciowe stymulują wzrost młodych komórek glejowych. Ale na wzrost komórek jest czas, gdy jesteśmy młodzi, a Natura wydaje się przykręcać hormony płciowe i hormony wzrostu oraz naszą na nie reakcję  gdy się starzejemy, podobnie jak kucharz zmniejsza ogień z silnego na wolny, gdy potrawa jest prawie ugotowana. Doświadczenia wykazują, że estrogeny promują wzrost młodych astrocytów, ale stare astrocyty reagują na hormony płciowe w sposób dokładnie odwrotny, a estrogeny (hormony występujące zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, ale u kobiet w większej ilości) tak naprawdę hamują proliferację starych astrocytów. Można się zastanawiać, czy komórki glejowe nie dostarczają kolejnego powodu, by unikać hormonalnej terapii zastępczej. Suplementacja es­trogenów po tym okresie życia, w którym powinny być one prawidłowo obecne w wysokich stężeniach w krwi krążącej, może zwalniać i tak już niemrawą reakcję astrocytów na uszkodzenie lub zmniejszać ich chęć do walki z chorobami neurodegeneracyjnymi.

Natura wydaje się mieć dobre powody, dla których przykręca kurek z hormonami płciowymi i hormonami wzrostu w miarę, jak się starzeje­my. Nie musimy już wtedy szybko rosnąć (dla większości Amerykanów w średnim wieku jest to stwierdzenie zdecydowanie na wyrost). Im dłużej żyjemy, tym bardziej jesteśmy narażeni na zachorowanie na no­wotwór, chorobę, która powala wielu spośród nas w wieku starszym. Nowotwory są komórkami, które doznały uszkodzenia mechanizmu kontroli podziałów komórkowych i w konsekwencji dzielą się szybko i w sposób niekontrolowany. Ostatnią rzeczą, jaką chciałoby się zrobić, to dolać do ognia oliwy w postaci dodatkowych hormonów płciowych i wzrostu. Hormony mogą na jakiś czas przywrócić młodzieńczy wygląd i wigor, ale myślmy o konsekwencjach w postaci zwiększenia przez szefa kuchni ognia pod prawie gotową potrawą.

Do niekorzystnych efektów przyspieszenia wzrostu i podziałów komórkowych pod wpływem hormonów płciowych w starszym wieku możemy obecnie dodać nowe dowody, przemawiające za negatywnym oddziaływaniem na stare astrocyty i inne komórki, związane ze zmianą odpowiedzi receptorów na te hormony w porównaniu z obserwowaną w wiośnie życia.

Cień strzelca wyborowego: komórki glejowe i choroba Alzheimera

„Zgubiłam się”.
„Jak ci na imię ?”
„Augusta,” odpowiedziała.
„Nazwisko ?”
„Augusta”.
„Jak ma na imię twój mąż?
„August, tak myślę”.
„Od jak dawna tu jesteś ?”
Nie potrafiła odpowiedzieć.

Wraz z wydychanym wolno dymem z cygara z umysłu doktora przyglądającego się bladożółto i czerwono nakrapianemu preparatowi tkanki mózgowej, przyklejonemu jak znaczek pocztowy do szkiełka mikroskopu, ulatniała się żywa scena sprzed pięciu lat. Był to mózg Augustyny Deter.

Patrząc na preparat, przypomniał sobie oczy przerażonej 51-letniej kobiety patrzącej na niego poważnie z prośbą o pomoc. Ale niewiele mógł zrobić. Alois Alzheimer, lekarz Augustyny Deter, przyglądał się swojej pacjentce wolno tracącej kontakt z rzeczywistością. Po kilku latach zmarła. Pod koniec życia miała urojenia, bezład myśli, była przykuta do łóżka i nie kontrolowała zwieraczy. Przed śmiercią go­dzinami wrzeszczała. Nie dało się jej uspokoić, nie dało się do niej dotrzeć.

Nie był w stanie pomóc pani Deter, ale razem zdemaskują potwora, który pożarł jej umysł i ograbił ją ze wszystkich faz życia: przeszłości, teraźniejszości i przyszłości. Chorobę, która uczyniła ją na zawsze nie­pewną, zagubioną, bez wspomnień przyjaciół czy miejsc, obcą dla swej własnej tożsamości. Po pierwszym spojrzeniu na potwornie zniszczone komórki jej mózgu Alzheimer wskazał głównego podejrzanego: ko­mórki glejowe.

Całymi latami ten podejrzany zwodził naukowców, którzy tropili przyczynę w poplątanych złogach zatykających chore neurony. Dzisiaj światło jupiterów jest zwrócone znowu ku komórkom glejowym jako winowajcom i konspiratorom w powolnej, naznaczonej cierpieniem śmierci umysłu spowodowanej nieuleczalną chorobą noszącą obecnie imię niemieckiego psychiatry.

Choroba ta, jak działający bez planu strzelec wyborowy, skrada się ku swym niczego niepodejrzewającym ofiarom. Czy nasze chwilowe luki w pamięci i pomyłki, które nas zaskakują i frustrują, to zwykła umysłowa czkawka? A może to cień zabójcy? We wczesnym stadium nikt nie może powiedzieć z całą pewnością, komu choroba depcze po piętach. Tylko mikroskopowa analiza substancji mózgowej może ujawnić definitywne oznaki choroby: blaszki i splątki włókienkowe, które Alzheimer zobaczył w mózgu Augustyny Deter, gdy ściągnął z nosa swoje binokle i zezował przez mikroskop na jej uszkodzony mózg.

Nawet osoby obdarzone wybitną pamięcią i zajmujące wysoką po­zycję społeczną mogą paść ofiarą okrutnej choroby Alzheimera. Aktor filmów B, który celował w szybkim uczeniu się roli na pamięć i który później został wybrany na 40. prezydenta Stanów Zjednoczonych, uległ powoli destrukcji, która wymazała wszystkie wspomnienia, jakie zachował z czasów, gdy był szanowany i piastował tak wymagający urząd.

Czy widział cień? Podczas listopadowej rocznicy swego wyboru w roku 1985 prezydent Reagan obwieścił:

Ja, Ronald Reagan, prezydent Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej, ogłaszam listopad roku 1985 Narodowym Miesiącem Choroby Alzheimera i wzywam naród Stanów Zjednoczonych, by zawsze obchodził ten miesiąc z należytym szacunkiem i godnością.
Dla ponad miliona Amerykanów cierpiących na chorobę Alzheimera każdy dzień jest pełen strachu i frustracji. Strachu przed zgubieniem się na swojej ulicy, nierozpoznaniem członków najbliższej rodziny, niezdolnością wykonywania najprostszych prac domowych. Dla ofiar tej choroby zadaniem ponad siły może być zawiązanie butów lub nakrycie do stołu.

Innego listopadowego dnia, w roku 1993, obwieszczenie to okazało się złym proroctwem. Lekarze z Mayo Clinic rozpoznali u Reagana chorobę Alzheimera. W listopadzie roku następnego były prezydent złożył publiczne oświadczenie w formie obszernego, odręcznie pisanego listu do narodu Stanów Zjednoczonych. Było to jego ostatnie wyjście na scenę.

Powiedziano mi niedawno, że znalazłem się wśród miliona Amerykanów, których dotknie choroba Alzheimera.
Po otrzymaniu tej wiadomości musieliśmy wraz z Nancy zdecydować, czy powinniśmy jako zwykli obywatele traktować tę sprawę jako naszą prywatną, czy podać ją do wiadomości publicznej.
W przeszłości Nancy chorowała na raka piersi, a ja przeszedłem kilka operacji z powodu nowotworu. Stwierdziliśmy, że dzięki naszym otwartym wyznaniom wzbudziliśmy społeczną świadomość i czujność. Cieszyliśmy się, że wielu ludzi poszło się zbadać.
Poddali się leczeniu we wczesnym stadium choroby i mogli wrócić do normalnego zdrowego życia.
Więc teraz też uważamy, że powinniśmy podzielić się z Wami tą wiadomością. Mamy nadzieję, że otwierając nasze serca, przyczynimy się do poprawy świadomości tej choroby. Być może uda nam się zachęcić ludzi, by próbowali lepiej zrozumieć chorych i ich rodziny.
Obecnie czuję się zupełnie dobrze. Zamierzam spędzić ostatnie lata, jakie Bóg da mi na tej ziemi, robiąc to, co zawsze robiłem. Nadal będę dzielił życie z moja ukochaną Nancy i moją rodziną. Zamierzam spędzać czas na świeżym powietrzu, widywać się z przyjaciółmi i zwolennikami.
Niestety, w miarę jak choroba Alzheimera postępuje, rodzina musi dźwigać coraz cięższe brzemię. Mam tylko jedno pragnienie: aby znalazł się jakiś sposób, by oszczędzić Nancy tych bolesnych doświadczeń. Gdy przyjdzie czas, ufam, że z Waszą pomocą zniesie to z wiarą i odwagą.
Na zakończenie pozwólcie mi podziękować za wielki zaszczyt, jakim obdarzyliście mnie, pozwalając służyć Wam jako prezydent.
Gdy Pan wezwie mnie do siebie, kiedykolwiek to nastąpi, odejdę z wielką miłością dla naszego kraju i wiecznym optymizmem co do jego przyszłości.
Wyruszam obecnie w podróż, która zaprowadzi mnie do zachodu mego życia. Wiem, że Ameryka będzie zawsze miała przed sobą jasny świt.
Dziękuję, moi przyjaciele, niech was Bóg błogosławi. Szczerze oddany Ronald Reagan

Nancy Reagan rzeczywiście przeszła próbę z oddaniem, wiarą i od­wagą, podtrzymując swego męża w jego ponurej podróży, ale po kilku latach były prezydent nie poznawał już wcale swej ukochanej żony.

Choroba Alzheimera: schorzenie komórek glejowych

Choroba Alzheimera niszczy neurony i drogi łączności w mózgu. Niektóre części mózgu są bardziej podatne na uszkodzenie od innych, szczególnie obszary odpowiedzialne za myślenie (kora mózgowa), pamięć (hipokamp), oraz strach, emocje i agresję (jądra migdałowate). Są to główne cele rażenia choroby Alzheimera. Choroba ta dotknie 10 procent spośród nas, gdy osiągniemy wiek 65 lat. Ponieważ dzięki postępowi medycyny wzrasta średnia długość życia, na chorobę tę cierpieć będzie jeszcze więcej ludzi. Gdybyś miał dożyć wieku 85 lat, będziesz miał 50 procent szans na zachorowanie. Inaczej mówiąc, jeżeli oboje z żoną osiągnięcie ten piękny wiek, jedno z was wpadnie prawdopodobnie w otępienie lub będzie miało zmiany osobowości związane z chorobą Alzheimera. Wiek jest najsilniejszym niezależnym czynnikiem ryzyka tej choroby, skąd wynika kilka intrygujących z biologicznego punktu widzenia spostrzeżeń na temat jej mechanizmu.

Cechą charakterystyczną choroby Alzheimera jest obecność w tkance mózgowej blaszek starczych, opisanych po raz pierwszy przez Alzheimera w roku 1907 na podstawie badania preparatów mózgu Augustyny Deter. Blaszki te są skupiskami substancji zwanej beta-amyloidem, otaczającymi uszkodzone neurony. W otoczeniu blaszek znajdują się jednak duże sku­piska komórek mikrogleju. Sam Alzheimer widział i opisał te komórki w miejscach uszkodzenia mózgu. Blaszki są również ogniskami silnego przewlekłego zapalenia tkanki mózgowej. Już dla samej tej przyczyny można przypuszczać, że znajdziemy te komórki glejowe w obfitości, ale czy są one elementem choroby, czy tylko reakcją na nią? Blaszki nie występują w mózgach osób starszych, które nie cierpią na otępienie, są więc wynikiem choroby, a nie naturalnego procesu starzenia się mózgu. Drugą diagnostyczną cechą choroby Alzheimera są dławiące neurony poplątane pęczki filamentów białkowych we wnętrzu ciała komórki, znane pod nazwą splątków włókienkowych.

Teraz zaczynamy zdawać sobie sprawę, że choroba Alzheimera jest dobitnym przykładem tego, co może się stać z mózgiem i umysłem, gdy zdrowa interakcja między neuronami i komórkami glejowymi ulegnie wypaczeniu. Uszkodzenie neuronów w chorobie Alzheimera jest wyni­kiem ataku komórek mikrogleju i astrocytów związanego z przewlekłym, miejscowym zapaleniem mózgu.

Nadmiar białka beta-amyloidu, tworzącego blaszki starcze w mózgach osób z chorobą Alzheimera, może być spowodowany albo jego nadpro­dukcją, albo utrudnionym usuwaniem beta-amyloidu. Dysfunkcyjne komórki glejowe mogą przyczyniać się do powstawania blaszek na oba sposoby. Komórki mikrogleju czynnie pożerają nadmiar beta-amyloidu, usuwając go z przestrzeni między neuronami. Jest to główny powód, dla którego komórki mikrogleju tak obficie występują w otoczeniu płytek starczych. Jednakże w warunkach przewlekłego zapalenia zdolność komórek mikrogleju do usuwania beta-amyloidu z mózgu znacznie maleje, tak że toksyczny peptyd gromadzi się w mózgu o wiele szybciej. Na do­datek komórki mikrogleju pod wpływem kontaktu z beta-amyloidem uwalniają różne czynniki neurotoksyczne (lista obejmuje wolne rodniki tlenowe, cytokiny, chemokiny i inne). Do złogów amyloidu napływają również aktywne astrocyty, które sięgają swymi komórkowymi palca­mi do wnętrza blaszek starczych, uwalniając enzymy rozpuszczające beta-amyloid. Astrocyty i komórki mikrogleju pomagają w usuwaniu beta-amyloidu z mózgu.

Ale astrocyty mogą również powodować śmierć neuronów w cho­robie Alzheimera. Astrocyty mogą wytwarzać beta-amyloid, peptyd tworzący blaszki starcze w procesie patologicznej przemiany cząsteczki prekursora, białka zwanego białkiem prekursorowym amyloidu (APP). Białko to rozkładane jest przez enzym astrocytów i tworzy toksyczny peptyd beta-amyloid. A zatem astrocyty produkują APP, tak samo jak robią to neurony, jak również mają enzym generujący ten sam toksyczny peptyd beta-amyloid, jaki wytwarzany jest w chorych neuronach.

Zdolność astrocytów do ochrony neuronów przed niszczącym dzia­łaniem oksydacji ulega osłabieniu w kontakcie z białkiem beta-amyloidu, które tłumi zdolność astrocytów do syntezy silnego antyoksydantu glutationu, omówionego w rozdziale 5. Równocześnie astrocyty w chorobie Alzheimera uwalniają tlenek azotu, który jest toksycznym składnikiem smogu, a w dużych stężeniach zabija neurony poprzez stres oksyda­cyjny. W chorobie Alzheimera upośledzeniu ulega również wychwyt neuroprzekaźnika kwasu glutaminowego przez astrocyty. Powoduje to nie tylko upośledzenie funkcji synaps, ale również narastanie stężenia kwasu glutaminowego do poziomu toksycznego, zabijającego neurony w mechanizmie nadmiernej stymulacji.

Inną ważną funkcją astrocytów jest regulacja dopływu krwi do neu­ronów w zależności od ich potrzeb metabolicznych, a w chorobie Alz­heimera dochodzi do upośledzenia tej funkcji. Maiken Nedergaard i jego współpracownicy z Uniwersytetu Rochester stwierdzili to, obserwując oscylacje wapniowe astrocytów przez mikroskop skierowany przez otwór trepanacyjny w głąb czaszki znieczulonej myszy. Naukowcy stwierdzili, że prawidłowa reakcja rozszerzenia drobnych naczyń kory mózgowej indukowana stymulacją funkcji mózgu ulega u myszy z chorobą Alz­heimera znacznemu upośledzeniu. Dotknięcie wąsów myszy powoduje zwiększenie przepływu krwi w obszarze kory mózgowej, gdzie analizowane są ruchy wąsów. Jak wyjaśniono wcześniej, regulacja przepływu w naczy­niach zachodzi w pewnej mierze dlatego, że astrocyty porozumiewają się za pomocą sygnałów wapniowych. Odpowiedź wapniowa ulega jednak w astrocytach zwierząt z chorobą Alzheimera upośledzeniu, co osłabia zdolność astrocytów otaczających naczynia krwionośne do regulacji przepływu krwi i prowadzi do śmierci neuronów.

Astrocyty, chociaż mimowolnie przyczyniają się do śmierci neu­ronów w chorobie Alzheimera, próbują uratować im życie, uwalniając czynniki wzrostu. Astrocyty traktowane beta-amyloidem produkują  zwiększone ilości mózgowopochodnego czynnika neurotroficznego (BDNF), a czynnik ten ratuje neurony przed toksycznym działaniem beta-amyloidu w hodowli komórkowej. Astrocyty są, niestety, również ofiarami tej choroby. Wyniki badań opublikowane w roku 2007 wska­zują, że peptyd beta-amyloidu jest w hodowli komórkowej toksyczny również dla astrocytów.

W chorobie Alzheimera przewlekły, toczący się w mózgu wokół blaszek miejscowy proces zapalny tworzy niezdrowe środowisko, które prowadzi do zmian reakcji astrocytów i komórek mikrogleju. Komórki mikrogleju razem z astrocytami indukują odpowiedź zapalną, uwalniając cytokiny zapalne. Astrocyty i komórki mikrogleju potraktowane owymi mediatorami zapalenia nie tylko tracą zdolność usuwania beta-amyloidu, lecz zmuszone są również do wydzielania substancji neurotoksycznych. Wyniki niektórych badań wskazują, że leki przeciwzapalne, takie jak ibuprofen, zmniejszają ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Działanie to ma jednak charakter wyłącznie neuroprotekcyjny, leki przeciwzapalne nie wykazują działania terapeutycznego u osób, które już zapadły na chorobę Alzheimera, a w ich mózgu doszło do nieod­wracalnych uszkodzeń neuronów.

Związek przewlekłego zapalenia z chorobą Alzheimera może tłu­maczyć, dlaczego wiek jest tutaj głównym czynnikiem ryzyka. Drobne uszkodzenia mózgu związane z niewielkimi urazami, działaniem leków neurotoksycznych czy niedokrwienia kumulują się przez całe życie. Stany te sprzyjają aktywacji komórek glejowych, co z kolei promuje uwalnia­nie cytokin zapalnych. Gdy sytuacja taka nakłada się na genetyczne czynniki ryzyka, te drobne uszkodzenia mogą zasiać ziarno choroby Alzheimera. Musimy też wiedzieć, że gdy się starzejemy, starzeją się też nasze komórki glejowe, tracąc swoją krzepę. Pod koniec życia astrocyty i komórki mikrogleju nie są już czasem w stanie pełnić czujnej służby na straży bezpieczeństwa neuronów. Gdy te komórki glejowe słabną, neurony umierają.

Złapać chorobę Alzheimera

Nowa wiedza na temat roli komórek glejowych w chorobie Alz­heimera tłumaczy zdobyte niedawno szczególne dowody świadczące, że przyczyną choroby może być zakażenie. Wirusy takie jak HIV i wirus opryszczki pospolitej wywołują w mózgu silną reakcję zapalną, która przyczynia się do degeneracji układu nerwowego. Jednym z niedawno odkrytych i najbardziej interesujących infekcyjnych czynników etiologicznych są bakterie z rodzaju Chlamydia.

Nie są to te same Chlamydia, które wywołują choroby przenoszone drogą płciową (C. trachomatis). To ich kuzyni Chlamydia pneumoniae, które odpowiadają być może za śmierć większej liczby Amerykanów niż jakikolwiek inny drobnoustrój. Powodują one zapalenie płuc. Wszyscy w ciągu życia mamy do czynienia z tymi bakteriami, chorując na przezię­bienia, zapalenie zatok czy zapalenie oskrzeli. U osób starszych zakażenie takie może być groźne dla życia. Zakażenia Chlamydia pneumoniae (nazwę zmieniono niedawno na Chlamydophila pneumoniae) występują najczęściej u osób między 60 i 79 rokiem życia.

H.C. Gerard z Uniwersytetu Stanowego Wayne w Detroit donosi, że C. pneumoniae znajduje się często w tkance mózgowej osób z chorobą Alzheimera, zwłaszcza w okolicach wykazujących zmiany patologiczne. Bakterii nie znaleziono w mózgu osób starszych, które nie cierpią na otępienie. Jako ciekawy przykład interakcji między czynnikami środowi­skowymi i genetycznymi autorzy podają, że u chorych z genem APOE epsilon4, genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera, liczba bakterii Chlamydia była wyższa niż u innych chorych na tę chorobę.

Bakterie zakażają neurony i mogą je zabijać, ale w opublikowanym w roku 2007 badaniu E. Boelen i współpracownicy z Uniwersytetu Maastricht stwierdzili, że bakteria ta atakuje również komórki mikro­gleju i astrocyty. Badania Boelena wykazują, że reakcja zapalna związana z zakażeniem komórek glejowych Chlamydia pneumoniae przyczynia się do śmierci neuronów w chorobie Alzheimera. Zakażone komórki mikrogleju uwalniają wiele cytokin. Podłoże pobrane z hodowli astro­cytów dodane do hodowli neuronów nie wyrządziło im szkody, nato­miast podłoże pochodzące z hodowli komórek mikrogleju zakażonych Chlamydia zabiło neurony. Przyczyną śmierci neuronów były cytokiny zapalne uwalniane przez zakażone komórki mikrogleju.

Choroba Alzheimera jest zaburzeniem interakcji neuronów i komó­rek glejowych. Zrozumienie, co złego dzieje się z komórkami glejowymi w chorobie Alzheimera, powinno zaowocować nowymi metodami le­czenia. Większość metod leczenia chorób neurodegeneracyjnych będzie oparta na komórkach mikrogleju. Wyprodukowano szczepionkę przeciw ludzkiemu białku beta-amyloidu, a w roku 1999 ukazało się doniesienie o ograniczeniu zmian patologicznych pod wpływem tej szczepionki u myszy. Z badań prowadzonych na hodowlach komórkowych wiadomo, że przeciwciała produkowane w wyniku szczepienia stymulują komórki mikrogleju do pożerania szkodliwego białka. Jednakże w warunkach zapalenia komórki mikrogleju nie wywiązują się właściwie z tego zadania. Z drugiej strony, doceniając ważną rolę komórek mikrogleju w usuwaniu beta-amyloidu, K. Takata i współpracownicy z Uniwersytetu Farmaceutycznego w Kioto wstrzyknęli komórki mikrogleju do mózgu szczura, do którego wcześniej wstrzyknęli białko beta-amyloidu. Stwierdzili, że większa liczba komórek glejowych przyspieszyła znacznie usuwanie tego toksycznego peptydu z mózgu. W swej opublikowanej w roku 2007 pracy opisali wyniki eksperymentu, sugerując przeszczep komórek mikrogleju jako nową skuteczną metodę leczenia choroby Alzheimera. Sto lat po tym, jak posługując się preparatami tego uczonego, stworzono definicję tej strasznej, zżerającej mózg choroby, zaczynamy rozumieć, co działo się w mózgu Augustyny Deter. Wyjaśnienie jej szybkiej utraty sprawności intelektualnej leży w tajemniczych blaszkach i otaczających je komórkach glejowych.