R. Douglas Fields
DRUGI MÓZG

Rozdział 10

Komórki glejowe i uzależnienie

Co Keith Richards, Mick Jagger, Eric Clapton, Charlie Parker, Billie Holiday, Ray Charles, Janis Joplin, Jonathan Melvoin, Jimi Hendrix, Lou Reed, Sid Vicious, Hillel Slovak i John Lennon mają ze sobą wspólnego oprócz pasji do muzyki? Odpowiedź brzmi - uzależnienie od heroiny. Nie­którzy z nich - Hendrix, Joplin, Slovak (Red Hot Chili Peppers) i Melvoin (Smashing Pumpkins) - zmarli z powodu przedawkowania narkotyku.

Heroina jest narkotykiem, który łatwo przedawkować, gdyż z czasem tolerancja przyjmującej go osoby zwiększa się na tyle, że dla osiągnię­cia takiego samego efektu potrzebne są coraz silniejsze dawki. Dawka zaledwie skuteczna dla zatwardziałego narkomana może być dawką śmiertelną dla kogoś, kto bierze narkotyk po raz pierwszy.

Nie byłoby właściwe formułowanie na podstawie tej listy założenia, że muzycy mają niezwykłą skłonność do nadużywania heroiny. Zaska­kująco duża liczba uzależnionych muzyków może być wynikiem ich bogactwa, dzięki któremu stać ich na przyzwyczajenie się do drogiego narkotyku oraz popularności, która wystawia ich życie prywatne na wi­dok publiczny. Kongresman Patrick Kennedy (syn Teda Kennedy'ego), prezenter radiowy Rush Limbaugh oraz żona senatora i byłego kandydata na prezydenta Johna McCaina to przykłady ludzi, którzy w niedalekiej przeszłości uzależnili się od silnie działających leków narkotycznych wydawanych na receptę (takich jak OxyContin), które przyjmowali początkowo w celu zwalczania bólu. Tych leków przeciwbólowych nie wstrzykuje się tak jak heroiny, działają one jednak w organizmie dokładnie w taki sam sposób.
 
Po operacji kręgosłupa przeprowadzonej w roku 1989 z powodu wpadniętego dysku Cindy McCain uzależniła się od narkotycznych leków przeciwbólowych Vicodinu i Percocetu. Wkrótce potem postawiono jej zarzuty zagrożone karą dwudziestu pięciu lat więzienia, po tym jak śledztwo DEA wykazało, że fałszowała recepty i sprzeniewierzyła na własny użytek narkotyki przeznaczone dla organizacji non profit, zrzeszającej wolontariuszy lekarzy i pielęgniarki udzielających bezpłatnie pomocy medycznej w krajach Trzeciego Świata. Dr John Max Johnson wypisujący jej recepty na leki narkotyczne utracił prawo wykonywania zawodu lekarza. Cindy McCain, jak wiele jej podobnych, wpadła w pu­łapkę chemicznej zależności z powodu tolerancji na lek, która osłabia z czasem działanie narkotycznych leków przeciwbólowych i powoduje przykre objawy abstynencyjne przy próbie odstawienia.

Wydaje mi się, że potrafię wyobrazić sobie uzależnienie od heroiny na podstawie osobistych doświadczeń. Miałem kiedyś paskudny wypadek na nartach, który skończył się lotem helikopterem do szpitala i zastrzykiem morfiny przed lądowaniem. Mimo że moja noga była wyrwana z panewki biodra i wykręcona tak, że stopa obróciła się tyłem do przodu, a głowa kości udowej sterczała z biodra jak gałka u drzwi, gdy tylko dostałem zastrzyk morfiny, poczułem się szczęśliwy jak nigdy dotąd - dosłownie. Gdy wspominam to zdarzenie, ogarnia mnie przejmujący lęk. Dzięki temu krótkiemu doświadczeniu z morfiną dowiedziałem się, że uzależnienie od opiatów nie jest wyłącznie kwestią moralności, to fizjologia. Ostatecznym celem życia jest dążenie do szczęścia i niezależnie od tego, jak smutna może być dla osoby uzależnionej rzeczywistość, znajduje ona swe szczęście w fiolce heroiny. Ale szczęście indukowane narkotykiem jest tylko złudzeniem, które szybko się ulatnia, oddając pole okowom nałogu. John Lennon w swej piosence zatytułowanej Cold Turkey (Zim­ny indyk) świetnie opisuje uzależnienie od heroiny i przykre objawy abstynencyjne obejmujące gorączkę, trudny do zniesienia ból, łamanie w kościach, bezsenność i desperację tak silną, że pragnął śmierci.

Przyczyną męki osoby uzależnionej od heroiny są zmiany w mózgu i rdzeniu kręgowym spowodowane nałogowym jej przyjmowaniem. Długotrwałe stosowanie opiatów prowadzi do tolerancji, co oznacza, że dla uzyskania tego samego efektu potrzebne są coraz większe dawki narkotyku. Tolerancja jest wynikiem reakcji obronnej mózgu próbującego dostoso­wać swe obwody i przywrócić im prawidłową równowagę aktywności wbrew tłumiącemu ból działaniu heroiny (czy innych opiatów), które hamują aktywność obwodów odpowiedzialnych za ból. Neurony w wy­niku przedłużającej się ekspozycji na opiaty zwiększają swą pobudliwość i do ponownego stłumienia ich aktywności potrzebna jest większa dawka morfiny czy heroiny. Ten powtarzający się sekwencyjnie akt przywracania równowagi powoduje powolne, stopniowe narastanie tolerancji, aż w końcu mózg potrzebuje stałych dostaw tych narkotyków krążących we krwi.

Odstawienie „zimnego indyka” (opiatów) powoduje nagłe wytrącenie układu z równowagi. Obwody bólowe uwolnione nagle spod hamującego działania opiatów wytwarzają intensywne wyładowania, co powoduje ból i bardzo silną przeczulicę. Z powodu tej przeczulicy zwykłe bodźce, na przykład światło i dźwięk, wywołują silny ból i objawy, które opisuje w swej piosence John Lennon. Lennon zwijał się z bólu przez trzydzieści sześć godzin, czekając, aż obwody bólowe w jego organizmie przestawią się ponownie, by mogły działać na normalnym poziomie przy braku hamującego efektu heroiny.

Objawy abstynencyjne są bardzo podobne do cierpień chorych z bólem przewlekłym pozbawionych leku przeciwbólowego. W bólu przewlekłym normalne odczucia stają się bolesne, ponieważ w wyniku przebytego urazu neurony bólowe stają się wybitnie nadpobudliwe, co sprawia, że chorzy odczuwają silny, uporczywy ból.

Komórki glejowe również mają receptory dla opiatów. Jak działają opiaty na komórki glejowe? W roku 1988 Lars Rönnbäck i Elizabeth Hansson z Uniwersytetu w Getynburgu sformułowali hipotezę udziału komórek glejowych w uzależnieniu od morfiny. W toku swych badań stwierdzili, że morfina aktywuje receptory opiatowe astrocytów i powo­duje uwalnianie przez nie różnego rodzaju substancji, które mogą stymu­lować obwody bólowe. Teoretycznie, komórki glejowe mogłyby uwalniać stymulatory komórek nerwowych, które przeciwdziałałyby tłumiącym ból efektom morfiny i przyczyniałyby się w ten sposób do zwiększenia tolerancji. Poprzez zniwelowanie kojącego działania morfiny próbujące przywrócić czułość i aktywność neuronów do stanu prawidłowej rów­nowagi komórki glejowe mogłyby napędzać zapotrzebowanie osoby uzależnionej na coraz wyższe dawki morfiny i przyczyniać się tym samym do zwiększenia tolerancji na działanie narkotyku.

Substancje uwalniane przez astrocyty i komórki mikrogleju w odpowiedzi na morfinę, to różne biologicznie czynne związki o znanych własnościach zwiększania aktywności neuronów bólowych, takie jak kwas glutaminowy, podtlenek azotu, prostaglandyny i cytokiny zapalne. Morfina powoduje również uwalnianie przez komórki glejowe substancji hamujących działanie receptorów neuronów bólowych dla morfiny, między innymi cholecystokininy i dynorfiny. Ten drugi mechanizm glejowy bezpośrednio tłumi działanie przeciwbólowe morfiny. Co więcej, po dłuższej ekspozycji na opiaty wzrasta faktycznie liczba receptorów opioidowych w błonie komórkowej komórek glejowych, dzięki czemu stają się one bardziej wrażliwe na działanie morfiny. Może to być bezpo­średni mechanizm tolerancji na działanie narkotyku. Komórki glejowe przeciwdziałają efektowi supresyjnemu opiatów, czyniąc neurony bardziej pobudliwymi, a ponieważ same stają się bardziej wrażliwe na morfinę, ich moc osłabiania działania morfiny wzrasta.

Linda Watkins opisała wraz ze swymi współpracownikami w roku 2004 związek między uwalnianiem cytokin zapalnych i fraktalkiny a to­lerancją na narkotyki. Badania te wykazały, że u szczurów długotrwale leczonych morfiną wzrasta ilość cytokin zapalnych produkowanych przez komórki glejowe. Ta zwiększona produkcja cytokin mogłaby od­powiadać za ból i zwiększenie wrażliwości obwodów bólowych u osób uzależnionych od heroiny w sposób identyczny z tym, w jaki komórki mikrogleju wywołują ból przewlekły, omówiony w poprzednim rozdziale. Na poparcie tej hipotezy badacze przeprowadzili eksperyment, w któ­rym podawali morfinę równocześnie z lekami blokującymi receptory dla cytokin zapalnych, stwierdzając, że siła działania przeciwbólowego gwałtownie wzrasta, ponieważ działania komórek glejowych przeciw tłumiącym ból efektom morfiny uległy zablokowaniu. W efekcie prze­ciwdziałanie reakcji komórek mikrogleju popsuło szyki tolerancji.

Wyniki badań opublikowane w roku 2009 przez Joyce'a DeLeo, badacza bólu z Dartmouth Medical School, zwracają uwagę na ciekawą interakcję opiatów z receptorem P2X4 komórek mikrogleju, istotną w bólu przewlekłym i uzależnieniu od morfiny. Przypomnijmy sobie, że  receptory te wykrywają ATP uwalniany z uszkodzonych i nadaktywnych neuronów. Wyniki tych nowych badań wskazują, że zakłócając funkcje receptora P2X4 za pomocą specyficznych leków, można osłabić zdolność komórek mikrogleju do wywoływania tolerancji na morfinę. Leczenie to polega na przeciwdziałaniu migracji komórek mikrogleju w kierun­ku źródła ATP, gdzie mogłyby one uwalniać substancje zwiększające pobudliwość neuronów bólowych w celu przeciwdziałania tłumiącemu ból efektowi morfiny.

Na przestrzeni historii zawsze łączono zjawiska bólu przewlekłego i uzależnienia od narkotyków, teraz wiemy, że jedną z głównych tego przyczyn są komórki glejowe. Nowe odkrycia mogą stać się przyczynkiem do opracowania metod zapobiegania tolerancji lekowej, które pozwolą lekarzom skutecznie leczyć pacjentów z bólem przewlekłym przy użyciu niższych dawek narkotycznych leków przeciwbólowych. Możliwość powstrzymania rozwoju tolerancji na działanie morfiny pozwoliłaby równocześnie zatrzymać spiralę wpędzającą chorych w uzależnienie od narkotyków spowodowaną koniecznością zwiększania dawek dla uzyskania takiego samego efektu, a także niemożnością odstawienia narkotyku bez narażenia chorego na cierpienia zespołu odstawienia. (Badania nad komórkami mikrogleju można by wykorzystać w analo­giczny sposób w leczeniu uzależnienia od heroiny).

Zastanówmy się nad implikacjami, jakie miałyby te odkrycia dla osób uzależnionych i cierpiących na ból przewlekły, które potrzebują obecnie olbrzymich dawek opiatów dla uzyskania ulgi, dlatego że ich komórki glejowe przeciwstawiają się łagodzącemu ból działaniu morfi­ny. Richard Pacey, czterdziestosiedmioletni ojciec trojga dzieci, a poza tym przestrzegający prawa obywatel, który uciekł się do fałszowania recept, by uzyskać skuteczne dawki leków przeciwbólowych do uśmie­rzenia niemożliwego do wytrzymania przewlekłego bólu, nie zostałby na Florydzie skazany na dwadzieścia pięć lat więzienia. Siedziałby sobie w domu, pracował jako adwokat i wypełniał obowiązki ojca rodziny. Naszych więzień nie wypełniałyby też niezliczone rzesze innych osób uzależnionych od heroiny. Uzależnienie od opiatów niesie ze sobą ol­brzymie koszty indywidualne i społeczne. Maleńkie komórki glejowe mogłyby nas wkrótce wyprowadzić z owego błędnego koła uzależnienia od opiatów, które od pokoleń jest plagą ludzkości. Sherlock Holmes uzależniony od swego „7-procentowego roztworu” (mieszanki kokainy, którą wstrzykiwał sobie, by łagodzić udręki swego umysłu) nie mógłby być bardziej zachwycony nagłym zwrotem akcji tego opowiadania, a zwłaszcza udziałem najmniej podejrzanego spośród potencjalnych sprawców - komórek glejowych - w „Tajemniczym przypadku bólu przewlekłego”.

Takie samo leczenie skierowane na komórki glejowe zmniejszy tole­rancję morfiny u chorych z bólem, jak również nieznośny ból z powodu odstawienia morfiny u osoby uzależnionej od opiatów. Gdy u zwie­rzęcia uzależnionego od morfiny zablokujemy receptory dla cytokin i nagle odstawimy narkotyk z grupy opiatów, zwierzę cierpi o wiele mniej z powodu odstawienia. U zwierząt o zablokowanych receptorach dla cytokin przeczulica po odstawieniu narkotyku jest znacznie mniej­sza niż u nieleczonych szczurów uzależnionych od morfiny, u których przeczulica osiąga taki stopień, że każdy normalny bodziec wywołuje po odstawieniu narkotyku ból.

Ekstrapolując wyniki badań laboratoryjnych przeprowadzonych na szczurach na ludzi, można przypuszczać, że dolegliwości bólowe wynikające z odstawienia opiatów u osoby uzależnionej od opiatów można zredukować, blokując w neuronach receptory dla cytokin za­palnych uwalnianych przez astrocyty i komórki mikrogleju. Mimo że uzależnione od morfiny komórki glejowe będą zalewać neurony tymi substancjami pobudzającymi, ich działanie stymulujące neurony zo­stanie zahamowane.

John Lennon, opisując w swej piosence objawy po odstawieniu he­roiny, błaga i modli się, obiecując dać, czego ten tylko zażąda, każde­mu, kto wyciągnie go z tego piekła. Teraz wiemy, na co czekał - na to, by komórki glejowe przestały zalewać neurony cytokinami zapalnymi i innymi neurostymulantami.

Alkoholizm: komórki glejowe i alkohol

Dziecko z niedorozwojem umysłowym napełnia nasze serca współ­czuciem i smutkiem. Gdyby tylko można było zapobiec nieszczęściu, które dotknęło pączkujący w łonie matki mózg. Smutna rzeczywistość jest taka, że doskonale znamy łotra winnego niedorozwoju umysłowego większości dzieci. Co więcej, wiemy, jak powstrzymać rzeź, a mimo to trwa ona nadal. Główną przyczyną niedorozwoju umysłowego u dzieci jest płodowy zespół alkoholowy.

Oto, co wiemy. Alkohol zatruwa neurony. Skutki jego działania na mózg są najbardziej zgubne i trwałe, gdy alkohol wnika do ustroju w okresie, gdy mózg się rozwija. Przewlekła intoksykacja alkoholowa nie jest konieczna dla upośledzenia rozwoju mózgu dziecka. Wystarczy jedna ekspozycja w krytycznym okresie - jedna libacja może trwale uszkodzić mózg dziecka.

Poszczególne obszary mózgu i różne typy komórek mózgowych rozwijają się w różnych okresach życia płodowego. Ogólnie można przyjąć, że okres najbardziej niebezpieczny dla narażenia mózgu dziecka, na działanie alkoholu przypada na pierwszy trymestr ciąży, kiedy to mózg pęcznieje w zdumiewającym zrywie wzrostowym. Neurony i komórki glejowe w tej fazie dzielą się i proliferują bardzo szybko, napędzając dynamiczny rozwój mózgu. W tym okresie z neuronów kiełkują ak­tywnie dendryty rozgałęziające się obficie jak pędy młodego drzewka wiosną. Przez mózg rozciągają się aksony, tworząc sieci połączeń i tka­jąc skomplikowany układ łączący niezliczone nowe synapsy kiełkujące z gałązek jak nowe pączki. Toksyczne działanie alkoholu w tym okresie hamuje dynamiczny wzrost mózgu - nieodwracalnie. Osiemdziesiąt pięć procent dzieci z płodowym zespołem alkoholowym ma patologicznie małe mózgi - „mikroencefalię”, by posłużyć się terminologią medyczną. Prenatalna ekspozycja na alkohol dławi dynamikę wzrostu mózgu na dwa sposoby: hamuje proliferację neuronów (zwalnia podziały komórek) oraz zabija je, zwłaszcza w obrębie hipokampa i móżdżku (obszarach mózgu ważnych dla procesu pamięci i koordynacji ruchowej).

A co z komórkami glejowymi? W porównaniu z olbrzymią licz­bą danych dotyczących działania alkoholu na neurony, o komórkach glejowych wiadomo znacznie mniej, ale mając na uwadze, że stanowią one 85 procent wszystkich komórek mózgowych, rozsądne wydaje się przypuszczenie, że mikroencefalia wynika z utraty zarówno komórek glejowych, jak i neuronów. Dowody potwierdzają tę hipotezę.

W hodowli komórkowej alkohol dodany do astrocytów szczura lub ludzkich jest silnym inhibitorem podziałów komórkowych astrocytów. Efekt opóźnienia podziałów komórkowych astrocytów przez alkohol jest tak silny, że przeważa nad działaniem większości znanych czynników wzrostu produkowanych w ustroju. Żaden z silnie działają­cych czynników wzrostu, jakie badacze próbowali dodawać do hodowli komórkowej, nie był w stanie przełamać wywołanej przez alkohol depresji podziałów komórkowych astrocytów.

Alkohol zabija też komórki glejowe. Efekty działania alkoholu ba­dano w hodowli astrocytów szczura pochodzących z kory mózgowej oraz w mózgach szczurów eksponowanych na alkohol w okresie pło­dowym. W jednym z badań 40 procent obumarłych komórek w korze mózgowej szczura po ekspozycji na alkohol w życiu płodowym stanowiły astrocyty.

Oprócz wynikających z mniejszych rozmiarów mózgu o mniejszej liczbie neuronów i komórek glejowych prostych konsekwencji w postaci jego obniżonych możliwości intelektualnych wystarczy pamiętać o klu­czowej roli komórek glejowych w aranżacji rozwoju układu nerwowego, by wyobrazić sobie liczne wyniszczające efekty ataku alkoholu na komórki glejowe płodu. Jak to zostanie omówione w następnym rozdziale, komórki glejowe stanowią infrastrukturę mózgu płodu, rusztowanie, na którym jest budowany ośrodkowy układ nerwowy. Komórki glejowe dostarczają czynników troficznych promujących transformację niedojrzałych komó­rek w odpowiednie typy neuronów i utrzymujących rozwinięte neurony przy życiu. Komórki glejowe zostawiają na szlaku związki chemiczne, by prowadzić aksony ku właściwym połączeniom, które utworzą obwody czynnościowe. Komórki glejowe promują tworzenie synaps. Komórki glejowe wychwytują neuroprzekaźniki i utrzymują na właściwym po­ziomie stężenie soli i składników pokarmowych w otoczeniu neuronów. Utrata komórek glejowych otrutych przez alkohol wiąże się z licznymi negatywnymi dla rozwijającego się mózgu konsekwencjami.

Komórki glejowe i neurony muszą zebrać się we właściwych miejscach, by zbudować mózg płodu. U dzieci z płodowym zespołem alkoholowym, podobnie jak u zwierząt doświadczalnych, obserwuje się nieprawidłową migrację komórek glejowych. Nawet umiarkowane narażenie komórek glejowych na alkohol może spowodować uszkodzenie manifestujące się zgubieniem drogi przez zatrute komórki glejowe. W takiej sytuacji powstaje mózg z malformacjami. Ważna rola komórek glejowych w two­rzeniu ciała modzelowatego, mostu miedzy dwoma półkulami, zostanie omówiona szerzej w kolejnym rozdziale. Bez tego mostu aksony neuronów nie mogą przedostać się na przeciwległą stronę mózgu. U dzieci z pło­dowym zespołem alkoholowym ten masywny most międzykomorowy pozostaje niedorozwinięty. Ta nieprawidłowość budowy mózgu jest jednym ze znaków rozpoznawczych płodowego zespołu alkoholowego. Płodowy zespół alkoholowy jest chorobą komórek glejowych w takim samym stopniu jak chorobą neuronów.

Alkohol jest toksyną wszechstronną, zatruwającą komórki glejo­we i neurony na wiele sposobów. Wiele spośród odurzających efektów alkoholu jest wynikiem działania produktu jego rozpadu, aldehydu octowego, powstającego pod wpływem obecnego w wątrobie enzymu dehydrogenazy alkoholowej. Ten bardzo ważny enzym powstał, bo nasi przodkowie zjedli prawdopodobnie jakiś zgniły owoc, a sam proces trawienia wiąże się z powstawaniem w jelicie niewielkich ilości alkoholu. Celowe spożywanie alkoholu zmniejsza możliwości ustroju w zakresie detoksykacji i ochrony przed zatruciem alkoholowym.

Alkohol sam w sobie (nie tylko produkty jego rozpadu) jest bezpo­średnim czynnikiem powodującym śmierć neuronów i komórek glejo­wych. Alkohol działa na receptory, które w prawidłowych warunkach tłumią nadmierne pobudzenia w mózgu (receptory GABA). Są to te same receptory inhibicyjne, jakie aktywują barbiturany i diazepam (Relanium), a efekt ten odpowiada częściowo za uspokajające działanie alkoholu. Jednakże w odpowiedzi na nałogowe spożywanie alkoholu mózg zmniejsza ilość receptorów GABA napędzających obwody inhibicyjne mózgu i zwiększa aktywność zależnych od kwasu glutaminowego obwodów pobudzających. Prowadzi to do uzależnienia od alkoholu, gdyż w przypadku jego braku obwody kontrolujące lęk, nastrój i ból stają się nadmiernie aktywne. Podobne działanie alkohol wywiera na neuroprzekaźniki dopaminę i serotoninę, mające swój udział w regulacji nastroju i w „obwodach nagrody” w mózgu przyczyniających się do uzależnienia od alkoholu. Wiadomo, że te same neuroprzekaźniki regulują rozwój neuronów i komórek glejowych z płodowych i dorosłych komórek pnia. Zmiany te upośledzają również czynność obwodów pamięci. Poprzez zmniejszenie hamowania i zwiększenie pobudzenia przewlekłe spożywanie alkoholu uwalnia neurony spod ważnego hamującego wpływu GABA, kontrolującego prawidłowy poziom pobudzenia mózgu. Po­nieważ obwody hamujące mózgu są osłabione przez alkohol, obwody mózgowe stają się skłonne do nadpobudliwości, która prowadzi do śmierci neuronów w wyniku nadmiernej stymulacji.

Alkohol tłumi również receptory neuroprzekaźnika NMDA, otępiając umysł w jeszcze inny sposób, gdyż receptory te odpowiadają za pierwszy najważniejszy etap zwiększenia siły przekazu synaptycznego w procesie uczenia się i zapamiętywania. Przewlekłe spożywanie alkoholu jednakże powoduje zwiększenie liczby tych receptorów. Większa liczba receptorów czyni neurony i komórki glejowe bardziej podatnymi na śmierć w wyniku nadmiernego pobudzenia. Alkohol zabija również komórki płodowe mózgu, z których mają się rozwinąć oligodendrocyty okrywające mózg noworodka mieliną po jego urodzeniu. I rzeczywiście zanik istoty białej jest jedną z głównych cech charakterystycznych alko­holowego zespołu płodowego i, jak sobie dobrze obecnie zdajemy z tego sprawę, utrata mieliny oznacza utratę sprawności intelektualnej.

Poza opisanymi uszkodzeniami alkohol przyczynia się do odwodnienia, stresu oksydacyjnego, niedoborów witaminowych i całej masy reakcji na uraz i metabolicznych, które wspólnie torpedują cud, jakim jest rozwój ludzkiego mózgu. Komórki glejowe są wśród najważniej­szych ofiar tej toksyny.