R. Douglas Fields
DRUGI MÓZG

Rozdział 9

Komórki glejowe i ból: błogosławieństwo i przekleństwo

Ból rządzi naszym życiem. Nic nie może się równać z siłą bólu, jeśli chodzi o motywację zachowań. To ból kieruje nami, gdy w pocie czoła pracujemy w polu czy gdy zabijamy i jemy zwierzęta, by uśmierzyć ból, jaki wywołuje głód. To on kieruje nami, gdy szukamy schronienia przed zimnem, gorącem i wiatrem. To okrzyk bólu powykręcanych artretyzmem stawów i bolących kości więzi starych i niedołężnych, przeciwstawiając się ludzkiemu pragnieniu wędrówki. To ból zmusza doprowadzonych do rozpaczy do błagania o wyrwanie bolącego zęba lub odcięcie chorej części ciała, by położyć kres cierpieniom. To ból zadawany podczas tortur zmusza do uległości. W czasach starożytnych ludzie poddawali się trepanacji czaszki czy upustom krwi, pozwalając sobie wiercić otwory w głowie lub otwierać żyły po to, by znaleźć ulgę w dręczącym ich bólu. Dzisiaj ból popycha swe bezsilne umęczone ofiary żyjące nadzieją, że medycyna niekonwencjonalna potrafi go pokonać, ku akupunkturzystom, chiropraktykom, znachorom i mistykom. Ból doprowadza wiele osób poszukujących uśmierzającego go balsamu do uzależnienia od narkotyków.

Ból jednak nie wszystkich razi z jednakową siłą, a czasami w chwilach najbardziej zmasowanego ataku traci całą swą moc. Podczas porodu kości miednicy rozchodzą się pod naporem dziecka, a tkanki ulegają rozdarciu. Żołnierz niesiony ferworem bitwy walczy i dopiero ponie­wczasie zauważa, że jest ranny, że postrzał jest śmiertelny i że za chwilę umrze. Wdychanie par popularnych rozpuszczalników, jakimi są eter czy chloroform, w tajemniczy sposób pokonuje ból. Nawet silna wiara w to, że pigułka z cukru przyniesie ulgę w bólu, czyni go nam poddanym. Ból jest tajemniczy.

Ból może też być dobry. Więcej niż dobry - może ratować życie. Pięcioletnia Ashlyn Blocker, mieszkanka Patterson w stanie Georgia, nie czuje bólu. Nie jest sparaliżowana, nie straciła też czucia dotyku, po prostu nie czuje bólu. Kochająca matka Ashlyn boi się wypuścić córkę z pilnie strzeżonego schronienia własnego domu do szkoły, gdzie mogłaby się bawić i uczyć z innymi dziećmi. Ciało dziewczynki pokry­te jest już bliznami po niezliczonych złamaniach kości, oparzeniach, amputowanych palcach i ranach języka wielokrotnie przygryzionego nieświadomie podczas jedzenia. Mała nie widzi na jedno oko.

Ludzie cierpiący na to samo schorzenie genetyczne co Ashlyn, zwane CIPA (wrodzona niewrażliwość na ból z anhydrozą (brak potu), umie­rają zwykle przed ukończeniem dwudziestu pięciu lat. Przyczyną śmierci bywa uraz lub zakażenie. Osoby takie nie mają odruchu gardłowego, nigdy nie swędzi ich w nosie, żeby kichnąć, ani nie drapie w gardle, by zakaszleć. Ashlyn nigdy, niezależnie od tego, jak ciężko byłaby skaleczona czy chora, nie potrafi powiedzieć lekarzowi, gdzie ją boli. Takie dzieci nie czują bólu chorego wyrostka robaczkowego ani ucha, a niewykryte zakażenie szaleje. Niemowlęta takie nigdy nie płaczą z bólu, nie rozwija się też u nich odruch paniki na widok własnej krwi. Dla tych dzieci jest to po prostu zwykła ciekawostka. Co śmieszne, wręcz groteskowe, ale w pełni zrozumiałe, krew była dla małej Ashlyn straszną zabawką. Ludzie ci, pod każdym innym względem normalni, chorują, nie odczuwając bólu, i umierają przedwcześnie z powodu defektu genetycznego, który osłabia i zabija ich neurony bólu jeszcze przed urodzeniem.

Często mamy też do czynienia z odwrotną sytuacją do tej zagadko­wej, gdy uraz nie wywołuje bólu. Wiele osób cierpi na ból bez urazu. Ból przewlekły nie jest w przeciwieństwie do bólu ostrego sygnałem alarmowym, który ma nas chronić przed cięższym urazem. Taki ból ustępuje samoistnie. Co ciekawe, ból przewlekły pojawia się często jako następstwo wygojonego urazu. Nasila się w momencie, gdy nie ma już szkodliwych czynników, które mogłyby pobudzać neurony bólowe, lecz one jednak krzyczą w szarpiącym trzewia bólu. Nieustający silny ból włada życiem swych ofiar. Okrada ich ze snu i pozbawia wszelkich przyjemności życia, zmieniając je w pasmo cierpień. Zwykle przyjemne dotknięcie lub inny bodziec rozpala u nich szalejące płomienie bólu. Nałożenie pary skarpetek może stać się czynnością nie do zniesienia.

Ból przewlekły jest zjawiskiem tajemniczym i źródłem frustracji zarówno dla lekarzy, jak i dla chorych, gdyż nie znamy jego przyczyny ani skutecznych metod leczenia. Silne specyfiki przeciwbólowe, takie jak morfina, zapewniają chwilę wytchnienia, ale przejściowa ulga szybko mija. Z czasem trzeba zwiększać dawki, gdyż po dłuższym podawaniu leków narkotycznych rozwija się tolerancja. Chorzy stają się uzależnieni. Chory jest teraz odurzony silnie działającym lekiem przeciwbólowym, zmaga się z innymi jego ciężkimi działaniami niepożądanymi, przewle­kłym bólem i uzależnieniem od narkotyków. Niektórzy chorzy, umęczeni nieustającym bólem, decydują się nawet na chirurgiczny zabieg przecięcia nerwów bólowych, który ma uciszyć nieprzerwane cierpienie. Co cie­kawe jednak, leczenie takie nie zawsze jest skuteczne. Punktem wyjścia bólu są wprawdzie zakończenia nerwowe, jest on jednak przetwarzany i przewodzony w rdzeniu kręgowym, gdzie nie sięga nóż chirurgiczny. Uszkodzony nerw, nawet po wygojeniu, może indukować zmiany w we­wnętrznych obwodach przewodzenia bólu w rdzeniu kręgowym, które stają się w nieskończonych przypadkach źródłem bólu.

Niektórzy chorzy zmuszeni są gromadzić i przyjmować tak ol­brzymie ilości leków przeciwbólowych, że wręcz budzi to podejrzenia policji. Lekarze leczący pacjentów z bólem przewlekłym stają się obiek­tem zainteresowania różnego rodzaju organów kontroli ze względu na wysokie dawki leków narkotycznych, jakie muszą przepisywać, by uwolnić chorych od cierpień - są to dawki nierzadko śmiertelne dla osób bez tolerancji. Aby nie zwracać niepożądanej uwagi policji i firm ubezpieczeniowych, wielu lekarzy decyduje się na obniżenie dawek, mimo iż mają świadomość, że u ich pacjentów z rozwiniętą tolerancją będą one nieskuteczne.

Życie Richarda Paceya, czterdziestosiedmioletniego ojca trojga dzieci, roztrzaskało się w drobny mak w chwili, gdy w wypadku samochodowym doznał uszkodzenia rdzenia kręgowego. Jego ciało wygoiło się, ale ból, zamiast ustąpić, jeszcze się nasilił, przechodząc w nieustające cierpienie. „Czułem się tak, jakby moje nogi nieustannie tkwiły w ogniu”, mówił Pacey reporterowi programu 60 Minut telewizji CBS. „Paliły mnie i nie mnogłem nimi poruszać. Ból jest tak silny, że z czasem może doprowadzić cię do samobójstwa”. Dwa razy podjął próbę rozstania się z życiem. „Dla mnie śmierć byłaby formą wyzwolenia”. Ten wzięty niegdyś adwokat, szczęśliwy mąż i ojciec, znalazł się w więzieniu na Florydzie z dwudziestopięcioletnim wyrokiem za fałszowanie recept, którego dopuścił się, by zdobyć olbrzymie ilości leków narkotycznych potrzebnych mu dla złagodzenia bólu. Jako więzień dostawał narkotyki w znacznych ilościach zapewnianych mu przez władze stanowe. (Po odbyciu czterech lat kary Richard Pacey został ułaskawiony przez gubernatora Crista w listopadzie 2007 roku).

Lekarze i naukowcy długo i usilnie, acz bez większego powodzenia, poszukiwali źródła przewlekłego bólu. Rozwiązanie aż do niedawna ciągle wymykało im się z rąk, szukali bowiem w niewłaściwym miejscu. ,,Gdy wyeliminujesz to co niemożliwe, to co zostanie, jakkolwiek wydawałoby się nieprawdopodobne, musi być prawdą”, mówił Sherlock Holmes w powieści Artura Conan Doyle'a Znak czterech. Choć wydaje się to mało realne, obnażone zakończenia nerwowe nie są jedynym sprawcą zagadkowego przypadku przewlekłego bólu.

Wraz z rosnącym zainteresowaniem komórkami glejowymi i ich funkcją w układzie nerwowym niektórzy zajmujący się bólem naukowcy zaczęli badać najmniej prawdopodobną z hipotez i znaleźli winowajcę. Do ich świadomości dotarł bowiem nieprawdopodobny dotąd fakt, że źródłem przewlekłego bólu nie są same neurony bólowe, lecz komórki glejowe. To nowe spojrzenie utorowało drogę nie tylko do odkrycia nowych metod leczenia przewlekłego bólu, lecz również do poznania mechanizmu uzależnienia od heroiny i innych narkotyków.

Obwody bólowe: uruchomić i zatrzymać odczucie

Zanim przystąpimy do rozważań nad bólem przewlekłym i rolą ko­mórek glejowych, musimy zrozumieć podstawy funkcjonowania zespołu obwodów bólowych. Może się okazać zaskoczeniem to, że neurony bólowe nie znajdują się w mózgu. Nie ma ich też we wnętrzu rdzenia kręgowego, gdzie znajdują się neurony ruchowe wysyłające polecenia do mięśni. Neurony bólowe są wciśnięte pomiędzy każdy z kręgów kręgosłupa, wystających na kształt garbów wzdłuż linii środkowej twoich pleców. W przestrzeniach dzielących poszczególne kręgi kręgosłupa znajdują się woreczki zawierające neurony bólu. Po obu stronach kręgosłupa, w każdym jego segmencie, masz po jednym woreczku zawierającym neurony bólu.

U istot czworonożnych te małe woreczki z neuronami bólu ma­ją dużo miejsca w obszernych przestrzeniach miedzy poszczególnymi kręgami, gdy jednak człowiek stanął na dwóch nogach, jego kręgosłup ustawił się pionowo, uciskając elastyczne krążki wyściółki oddzielające poszczególne kręgi. Kręgosłup nasz w stosunku do silnego łukowate­go kręgosłupa czworonogów, na przykład konia, uległ też skręceniu w wiotki, wygięty kształt litery S, tworząc supły w okolicy szyi i lędźwi. Są to podatne na uszkodzenia punkty naszego kręgosłupa szyjnego i lę­dźwiowego, które ludzie muszą znosić jako cenę za wymianę przednich łap na ręce. Wielu z nas cierpi na bóle karku lub pleców wskutek wypad­nięcia lub kompresji dysku uciskającego znajdujący się między kręgami woreczek z neuronami bólowymi. Jest to ból bardzo silny i brzemienny w skutkach. Miażdżone komórki nerwowe reagują odczynem zapalnym i na znak protestu wytwarzają zapory impulsów nerwowych. Niektóre komórki nerwowe tracą swe uciśnięte aksony i umierają.

Komórki nerwowe znajdujące się w tych woreczkach nie są zwy­kłymi neuronami. Ciało komórki tworzy okrągła krystaliczna kula przypominająca balon wypełniony żelem. Neurony bólowe nie mają dendrytów, zamiast nich od każdego balonika odchodzi cienka nitka aksonu i biegnie połączona w wiązki z aksonami innych neuronów czuciowych wzdłuż nerwu do mięśnia lub skóry w różnych punktach ciała. Tutaj zakończenie nerwowe oddziela się i staje wyspecjalizowanym organem czucia dotyku, ucisku, ciepła, zimna lub też detektorem drażniących związków chemicznych albo substancji uwalnianych przez komórki skóry uszkodzone w wyniku oparzenia słonecznego, otarcia czy przecięcia.

Mnóstwo bodźców ze świata zewnętrznego dociera do naszego umysłu przez te maleńkie zakończenia nerwowe; od miękkiej faktury aksamitu, jedwabiu, przez gładkość szkła, dotyk ramienia kochanka, miękkość futerka szczeniaka, po szorstkość żwiru i piasku czy twardość kory i kamienia. Od nagłego chłodu wieczornego wiatru, zimnego marmuru i lodu po gorące promienie słońca przebijającego się przez skórę i asfalt palący w nagie stopy w letni dzień. Od kruchej suchości jesiennego liścia po łagodną wilgotność zimnego strumienia. Wszechświat doznań odbieranych opuszkami palców dotykających skóry drugiej osoby, od surowej twardości uścisku dłoni po podniecającą bliskość trzymania się za ręce i miękkie wilgotne ciepło delikatnego pocałunku. To neuronom zawdzięczamy odczucia zarówno przyjemne, jak i bolesne.

Nerwy czuciowe obserwują również wnętrze naszego ciała. Niektóre z nich wysyłają swe aksony do mięśni, gdzie ich końcówki owijają się wokół pojedynczych włókien mięśniowych na kształt winorośli. Ma­leńkie wąsy czepne wyczuwają rozciąganie i napinanie włókien naszych mięśni. Przesyłają te niezwykle istotne informacje o napięciu i położeniu każdego mięśnia naszego ciała do pozostającej poza świadomością części naszego mózgu. Bez tego subtelnego, acz złożonego nieświadomego czucia nie moglibyśmy się poruszać, a nawet utrzymać równowagi, stojąc na dwóch nogach.

Każdy neuron w danym woreczku nerwów czuciowych ma swą własną ściśle określoną domenę w naszym ciele. Neurony kiełkujące z każdego z woreczków między kręgami nadzorują wąski pas skóry i mięśni, dzieląc ciało na plastry od głowy do paków stóp, jakbyś był podzielony na człony niby olbrzymi wąż. Ta segmentacja ujawnia się w postaci pozbawionego czucia pasa, gdy dojdzie do uszkodzenia jed­nego z woreczków nerwowych, lub w przypadku bólu przewlekłego w postaci pasa silnej nadwrażliwości i bólu. (Uciśnięty między moimi kręgami szyjnymi woreczek wyznaczył kiedyś niewidzialny pas drętwie­nia, mrowienia i bólu przecinający mięsień piersiowy i biegnący przez mięsień trójgłowy prawego ramienia, by uwięzić palce serdeczny i mały w niewidzialnej, acz ściśle odgraniczonej rękawiczce.)

Każda kulista komórka nerwowa wysyła też akson do rdzenia krę­gowego. Neurony czuciowe mają tym samym dwa aksony jak dwie koń­czyny górne, z których jedna sięga do obwodu, gdzie jej palce reagują na pobudzenie, a druga wnika do rdzenia kręgowego, gdzie sygnalizuje, co zostało wykryte. Aksony wnikają do rdzenia od góry (od powierzchni grzbietowej), dzięki czemu neurony czuciowe zawdzięczają swą nazwę neuronów zwoju korzenia grzbietowego (neuronów DRG). Lewa i pra­wa strona naszego ciała tworzą lustrzane odbicie, woreczek nerwowy zwoju korzenia grzbietowego mamy po prawej i lewej stronie kręgosłupa, pomiędzy wszystkimi wypukłościami kręgów.

Aksony wchodzące do rdzenia kręgowego na powierzchni grzbietowej komunikują się następnie przez synapsy z neuronami w jego wnętrzu. (Kręgosłup tworzy kanał kostny otaczający rdzeń kręgowy. Rdzeń krę­gowy stanowi przedłużenie tkanki mózgowej biegnącej na kształt sznura wzdłuż grzbietu we wnętrzu kręgosłupa. Jak wspominano wcześniej, jest on częścią ośrodkowego układu nerwowego.) Neurony rdzeniowe łączą się poprzez łańcuch innych neuronów z przeciwną stroną rdzenia kręgowego. Odczucia z prawej połowy ciała przekazywane są do lewej połowy rdzenia kręgowego, podobnie jak komendy z prawej połowy mózgu kontrolują ruchy kończyn lewej połowy ciała. Neurony rdze­niowe po tej stronie wysyłają następnie aksony do mózgu. Po osiągnię­ciu wzgórza, głównej skrzynki rozdzielczej dla przepływu informacji przychodzących i wychodzących z kory mózgowej, neurony prowadzą sygnały bólowe do kory mózgowej i do ośrodków przetwarzania emocji w mózgu, gdzie odbieramy odczucie bólu i kojarzymy z nim odpowied­nie reakcje emocjonalne.

Ból można zahamować poprzez wyciszenie neuronów bólowych w skórze, co robi dentysta, wstrzykując do dziąsła lignokainę. Lignokaina blokuje kanały jonowe wytwarzające impulsy nerwowe. Gdy nie ma impulsu nerwowego, żaden sygnał bólowy nie dociera do rdzenia kręgowego i można bezboleśnie usunąć ząb.

Kolejna strategia leczenia przeciwbólowego polega na wstrzyknięciu leku znieczulającego do kręgosłupa. Postępują tak często lekarze, poda­jąc rodzącej kobiecie znieczulenie zewnątrzoponowe, by zapewnić jej („blokadę kręgosłupa”) bezbolesny poród. Neurony bólowe w miednicy pacjentki nadal intensywnie wytwarzają impulsy elektryczne, ale lek znieczulający opływający aksony odcina sygnał wchodzący do rdze­nia kręgowego. Hamowanie bólu na tym poziomie ma w porównaniu ze znieczuleniem ogólnym tę zaletę, że pozwala rodzącej na w pełni świadome przeżywanie i uczestniczenie w narodzinach swego dziecka. Leki znieczulenia ogólnego tłumią obwody neuronów w korze mózgowej, pozbawiając ludzi świadomości.

Bez bólu: znieczulenie

Historia wynalazku znieczulenia ogólnego jest amerykańską historią sukcesu i intrygującym przykładem tego, jak silny ludzki instynkt eksperymentowania napędza postęp nauki. W tym przypadku był to eksperyment z lekami rekreacyjnymi.

Około roku 1800 angielski uczony Humphry Davy wdychał pod­tlenek azotu i poczuł miłe podniecenie. Dokonał czegoś więcej niż tylko odkrycia leku rekreacyjnego. Zauważył, że gdy rozkoszował się wdychaniem tego gazu, przestawał go boleć ząb mądrości. Co ciekawe, nigdy nie wykonał kolejnego kroku, by zastosować podtlenek azotu jako środek znieczulający dla celów medycznych. Gdyby to zrobił, ja­ko znany uczony mógłby zapewnić gazowi królewski tytuł medyczny, a tymczasem nazwał go „gazem rozweselającym” i jego zastosowanie jako leku rekreacyjnego wzięło górę.

Popularne stały się przyjęcia zwane „igraszkami”. Podczas takich spotkań goście wdychali gaz rozweselający i wygłupiali się pogrążeni w stanie nieprzytomnej, hałaśliwej intoksykacji. Uczestnicy takich przy­jęć przewracali się czasem i robili sobie krzywdę, chichocząc w euforii i w ogóle nie czując bólu.

Igraszki zyskały wkrótce popularność również w Ameryce, ale tam lekiem z wyboru była substancja łatwiej dostępna: eter. Eter stosowano od pewnego czasu jako rozpuszczalnik i pewnego razu ktoś nawdychał się jego par i odczuł miły rausz. Podobni do wąchaczy kleju w dwudzie­stym wieku, ale wolni od obecnego (skądinąd absolutnie zasłużonego) społecznego piętna, Amerykanie bawili się, wdychając eter do białego rana.

To nie nauka, lecz raczej duch zabawy w połączeniu z pragmatyzmem zainspirował Crawforda Longa, dwudziestosiedmioletniego lekarza z ma­łego miasteczka Jefferson w stanie Georgia, do podjęcia prób znieczulenia. W roku 1842 dr Long, dobrze pamiętający eterowe igraszki z burzliwych czasów studenckich, wykorzystał tę substancję do stłumienia u swego pacjenta bólu podczas drobnego zabiegu chirurgicznego usunięcia guza szyi. Dr Long dopiero po sześciu latach zadał sobie trud, by opublikować swą sztuczkę z przyjęcia, a wtedy znieczulenie ogólne zaczęło szybko zyskiwać popularność jako wielkie osiągniecie o znaczeniu historycznym. Dr. Longowi nie udało się zdobyć rozgłosu swoimi eksperymentami ze znieczuleniem, ale publiczny pokaz znieczulenia przeprowadzony w roku 1845 przez dentystę Horace'a Wellsa stał się sensacją.

Wells, dwudziestodziewięcioletni dentysta z Hartford w stanie Connecticut, poddał się zabiegowi ekstrakcji zęba wykonywanemu przez swojego kolegę dentystę. Ekstrakcja przebiegała bezboleśnie, gdyż Wells wdychał w jej trakcie gaz rozweselający. Wells był tak zachwycony, że w roku 1845 urządził w Bostonie głośny publiczny pokaz zastoso­wania tlenku azotu w stomatologii. Miało to być ukoronowanie jego zawodowej kariery i przełom w pracy naukowej, a tymczasem los chciał inaczej i Wells poniósł klęskę. Pokaz okazał się kompletnym fiaskiem, pacjent krzyczał z bólu, publicznie nazywając Wellsa konowałem. Wells po tym hańbiącym incydencie nigdy nie wrócił do równowagi i w roku 1848 odebrał sobie życie.

Przeprowadzenie pierwszego publicznego pokazu znieczulenia przy usuwaniu bolącego zęba przypisuje się koledze Wellsa, Williamowi Thomasowi Green Mortonowi. Miało to miejsce w roku 1846, a chory nazywał się Eben Frost. Morton użył zamiast podtlenku azotu prefero­wanego przez Amerykanów w czasie „igraszek” eteru. Następnego dnia w prasie bostońskiej ukazały się entuzjastyczne relacje i znieczulenie za pomocą eteru zaczęło znajdować coraz szersze zainteresowanie.

Podczas gdy Amerykanie po prostu nasączali eterem szmatkę i trzy­mali ją przy nosie chorego, naukowcy angielscy rozpoczęli systematyczne badania mechanizmu jego działania znieczulającego. James Simpson skonstruował aparat umożliwiający precyzyjne dawkowanie eteru i określił wysokość dawek koniecznych do uzyskania różnego rodzaju efektów przeciwbólowych i znieczulających. Starannie opisał etapy i objawy znieczulenia i opublikował wyniki swych badań w pierwszym artykule naukowym poświęconym temu zagadnieniu. Simpson, lekarz położnik, pierwszy zastosował eter w celu uśmierzenia bólów porodowych.

Zdaniem niektórych to głęboka uraza, jaką Brytyjczycy żywili do no­wobogackich Amerykanów za ich naukowy sukces z eterem, była dla nich motorem gorączkowych poszukiwań własnej substancji znieczulającej. W rzeczywistości mieli już oni taką substancję, podtlenek azotu, ale klapa, jaką okazała się publiczna demonstracja Horace'a Wellsa, ostu­dziła ich zapał do pracy nad wykorzystaniem znieczulającego działania podtlenku azotu).

Brytyjczycy znaleźli to, czego szukali, w chloroformie, rozpuszczalni­ku uzyskanemu drogą syntezy nieco później. James Simpson wprowadził chloroform do użycia jako środek znieczulający w roku 1847, a w roku 1853 John Snow podał chloroform królowej Wiktorii podczas porodu księcia Leopolda, przypieczętowując tym samym jego szeroką akceptację jako środka znieczulającego w położnictwie. W Stanach Zjednoczonych nadal dominował eter jako prostszy w bezpiecznym podawaniu.

Na długo zanim odkryto anestetyki ogólne, takie jak podtlenek azotu, eter i chloroform, ludzie przeżuli i wypalili wystarczająco du­żo roślin, by zauważyć, że niektóre z nich, na przykład liście koki czy sok z maku (źródło kokainy i opium) i inne substancje pochodzenia roślinnego, przynoszą znaczną ulgę w bólu. Spożycie lub palenie okre­ślonych części roślin wiąże się też z innym dziwnym oddziaływaniem na mózg. Dlaczego zawarta w roślinie substancja działa na ludzki mózg w ten sposób, że uśmierza ból? Odpowiedź w tych przypadkach, jak również wielu innych, włączając w to nikotynę i marihuanę, kryje się w produkowanych przez nasz organizm substancjach, bardzo podobnych do zawartych w roślinach, a regulujących czynność naszego mózgu. Owe analogi roślinne są na tyle podobne do naturalnych związków występujących w ustroju, że mogą regulować transmisję sygnałów bó­lowych w rdzeniu kręgowym i mózgu. Nikotyna, marihuana i opium aktywują te same receptory komórek ludzkich, które są stymulowane przez własne, naturalne narkotyki ludzkiego organizmu.

Chociaż to odkrycie stało się rewelacją lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku, potwierdziło ono, że morfina, heroina, opium i konopie indyjskie stanowiły twardy dowód na to, iż organizm ludzki posiada swe własne silne leki przeciwbólowe. Narkotyki takie jak morfina blokują ból tam, gdzie nie dociera nóż chirurga: w miejscu, gdzie sygnały bólowe prze­chodzą od neuronów czuciowych do obwodów bólowych we wnętrzu rdzenia kręgowego. Neurony czuciowe i neurony rdzenia kręgowego mają receptory dla tych leków narkotycznych, a receptory te hamują aktywność neuronów. Naturalne opiaty wytwarzane przez organizm ludzki nazwano endorfinami. Związki te, o silnym działaniu przeciw­bólowym, w sposób naturalny regulują ból, zamykając zawór na drodze przepływu sygnałów bólowych z rdzenia kręgowego do mózgu.

Endorfiny przenikają do krwi podczas silnego bólu lub stresu. Fakt ten tłumaczy nam, dlaczego żołnierz nie czuje bólu rany od kuli podczas stresu bitwy. Podczas porodu organizm kobiety fizjologicznie wytwarza endorfiny. Te „endogenne” (wytworzone wewnętrznie) endorfiny poma­gają jej znieść ból porodu. Endorfiny uwalniane są nie tylko w wyniku bólu, ale również podczas intensywnego wysiłku fizycznego i seksu. Głęboki ucisk chiropraktyka, stymulacja nerwu podczas akupunktury czy placebo również działają przez pobudzenie organizmu do uwalnia­nia endorfin. Doświadczenia z użyciem leków blokujących endorfiny dowodzą roli tych związków w leczeniu bólu.

W prasie popularnej ukazało się wiele doniesień sugerujących, ja­koby doświadczana przez maratończyków euforia endorfinowa miała również związek z uniesieniem odczuwanym po akcie seksualnym. Wy­niki najnowszych badań podają jednak w wątpliwość związek między endorfinami i orgazmem. Aby otrzymać spermę do sztucznej inseminacji w produkcji trzody, hodowcy trenują knury do kopulacji ze sztuczną maciorą. W badaniu stwierdzono, że organizm knura uwalniał wię­cej endorfin, gdy jego wysiłki ze sztuczną towarzyszką nie przyniosły spełnienia, niż wtedy, gdy osiągnął swój świński orgazm i ejakulował. Wyniki te sugerują, że endorfiny uwalniane podczas seksu mogą mieć więcej wspólnego z bólem i stresem akupunktury niż z romantycznymi uniesieniami. Zdania na temat tego, czy zachowania seksualne człowieka kształtowane są w podobny sposób mogą być jednak podzielone.

Badania z użyciem naloksonu, leku blokującego receptory opioidowe, ujawniły inny ciekawy problem - ludzie mają prawdopodobnie inne naturalne mechanizmy tłumienia bólu. Nawet po zablokowaniu receptorów opioidowych za pomocą leku osoby znajdujące się w silnym stresie wykazują zmniejszoną wrażliwość na ból, co sugeruje występowanie w ustroju innych poza endorfinami naturalnych związków o działaniu przeciwbólowym. W innym badaniu, poświęconym związkowi między działaniem przeciwbólowym a wspomnianym lekiem, stwierdzono, że endogenna substancja uśmierzająca ból stymuluje te same receptory, które pobudzają aktywne składniki marihuany.

W jednym z badań wykazano, że grindwal (ssak z rodziny delfinowatych - przyp. tłum.) nie czuje bólu w euforii wywołanej marihuaną i że podobny efekt przeciwbólowy obserwuje się u ludzi w warunkach silnego stresu i bólu, a za działanie to odpowiedzialne są naturalne kanabinoidy uwalniane przez organizm do walki z bólem. Zajmujący się układem nerwowym naukowcy byli niedawno bardzo zaskoczeni, gdy dowiedzieli się, że receptory dla endorfin i kanabinoidów mają także komórki glejowe rdzenia kręgowego. To zaskakujące odkrycie stanowi ważką przesłankę przemawiającą za nieznanym nam dotąd udziałem komórek glejowych w bólu przewlekłym.

Gdy ból staje się chorobą: komórki glejowe w bólu przewlekłym

Ból wywołany urazem ma znaczenie ochronne, jest jednak inny typ bólu, który rozwija się w tajemniczy sposób i nasila nawet po wygoje­niu uszkodzenia. Ten ból „neuropatyczny” zmienia ból o znaczeniu ochronnym w dręczącą chorobę. Ból przewlekły rozwija się z powodu zmian w obwodach bólowych w ośrodkowym układzie nerwowym po urazie i gojeniu. Zajmujący się układem nerwowym naukowcy wiedzą, że neurony bólowe osób cierpiących na ból przewlekły stają się po wy­gojeniu urazu nadpobudliwe. Najlżejsze nawet dotknięcie czy zmiana temperatury prowokują w tych neuronach odpalenie zapory impulsów sygnalizujących w mózgu silny ból. Neurony wytwarzają też sponta­nicznie salwy impulsów o znacznym natężeniu. Podobne do zdartej płyty cykle impulsów nerwowych krzyczą z bólu wciąż od nowa, bez żadnego bodźca je wywołującego.

Co sprawia, że te neurony wymykają się spod kontroli? Po urazie lub zakażeniu komórki ustroju odpowiedzialne za jego obronę i gojenie uwalniają silnie działające związki chemiczne zwane cytokinami zapalnymi i chemokinami. Leki takie jak ibuprofen czy aspiryna przynoszą ulgę w bólu poprzez blokowanie działania tych cytokin. Cytokiny zapalne działają na wiele sposobów, a jedną z konsekwencji tego działania jest dla włókien bólowych podwyższona wrażliwość. W ten sposób natura mówi nam, byśmy się oszczędzali, póki uraz się nie wygoi. Zjawisko to jest nam wszystkim dobrze znane, nikogo nie dziwi, gdy okolica wokół miejsca uszkodzenia staje się tkliwa i bolesna. Wszyscy też doświad­czyliśmy pewnie bolesnej nadwrażliwości na światło i dźwięk podczas silnego bólu głowy. Nasze zmysły stają się wyostrzone do punktu bólu. Jeżeli odczyn zapalny nie wygaśnie, ból i nadwrażliwość pozostaną po wygojeniu urazu.

Ludzie cierpiący na przewlekły ból często opisują swe nieszczęście jako nagie nerwy, ale wyniki najnowszych badań wskazują, że zaburze­nie sięga poza same komórki nerwowe. W wielu przypadkach źródłem przewlekłego, niedającego się uśmierzyć bólu są komórki glejowe. Linda Watkins, zajmująca się bólem badaczka z Uniwersytetu Colorado w Boulder, zaczęła podejrzewać, że komórki glejowe są źródłem przewlekłego bólu rozwijającego się po urazie. Przyznaje ona, że komórki glejowe nie biorą udziału w transmisji normalnego bólu, ale ból przewlekły rozwijający się po wygojeniu urazu stanowi odrębne zagadnienie. Ko­mórki mikrogleju są dobrze znane jako układ odpornościowy mózgu i rdzenia kręgowego. Powszechnie wiadomo też, że są one źródłem cytokin i chemokin po urazie lub infekcji układu nerwowego. Obie te grupy substancji mogą powodować nadmierną pobudliwość neuronów. Wszystkie te dowody wskazują na komórki mikrogleju jako głównego podejrzanego o spowodowanie bólu przewlekłego. Rzeczywiście kilka lat wcześniej, w roku 1994, Stephen T. Meller i jego współpracownicy z Uniwersytetu Iowa udowodnili udział innej grupy komórek glejowych w bólu przewlekłym, podając zwierzętom truciznę selektywnie zabijającą astrocyty. Zwierzęta te w znacznie mniejszym stopniu cierpiały na ból przewlekły po uszkodzeniu nerwu.

Wszystko, co trzeba zrobić, aby sprawdzić teorię, w myśl której komórki mikrogleju mają powodować ból przewlekły, to zablokować normalną reakcję komórek mikrogleju na uraz, a następnie sprawdzić, czy u takich zwierząt wygłuszenie reakcji glejowej na uraz przyniesie ulgę w bólu przewlekłym. Watkins i jej współpracownicy przeprowa­dzili badania na szczurach z bólem przewlekłym wywołanym uszko­dzeniem rdzenia kręgowego. Watkins podała zwierzętom minocyklinę, lek hamujący aktywacje komórek mikrogleju i uwalnianie przez nie cytokin w odpowiedzi na uraz. Watkins, podobnie jak kilku innych badaczy, stwierdziła, że wstrzyknięcie minocykliny do płynu rdzenio­wego powoduje prawie natychmiastowe ustąpienie bólu przewlekłego spowodowanego urazem rdzenia kręgowego. Doświadczenia te dowo­dzą, że u szczurów otrzymujących ten lek następowała bardzo wyraźna redukcja bólu wynikająca z zablokowania reakcji komórek mikrogleju na uszkodzenie.

Autorzy innej pracy rozszerzają wnioski dotyczące komórek mi­krogleju i bólu przewlekłego, odnosząc je również do astrocytów po zastosowaniu minocykliny. Odpowiedź na uraz i infekcję jest w końcu jedną ze wspólnych funkcji komórek mikrogleju i astrocytów. Po urazie astrocyty proliferują i pojawia się w nich ekspresja białka szkieletowego GFAP w wysokich stężeniach. Taka przebudowa komórki umożliwia astrocytom zmianę kształtu i nadaje ruchomość. Astrocyty, podobnie jak komórki mikrogleju, mają liczne receptory dla związanych z urazem sygnalizatorów uwalnianych przez neurony i w odpowiedzi na nie uwal­niają czynniki wzrostu, cytokiny i chemokiny, które mogą w pewnych okolicznościach przyczyniać się do rozwoju bólu przewlekłego.

Komórki mikrogleju i astrocyty spełniają jednakże po urazie liczne ważne funkcje. Całkowite wyeliminowanie reakcji glejowej na uraz mogłoby z dużym prawdopodobieństwem spowodować wiele niepożą­danych konsekwencji. Gdybyśmy wiedzieli więcej o tym, jak komórki mikrogleju rozpoznają uraz układu nerwowego i znali szczegółowo mechanizmy kontrolujące ich wiele reakcji zachodzących podczas urazu, gojenia i rozwoju bólu przewlekłego, moglibyśmy stworzyć nowe, potężne leki, które przyniosłyby ulgę osobom cierpiącym na ból przewlekły, nie upośledzając równocześnie funkcji gojących komórek glejowych.

Jednym ze znanych sygnałów, jaki wysyłają uszkodzone komórki ner­wowe, gdy znajdą się w opresji, jest związek chemiczny zwany fraktalkiną. Cząsteczka ta przyczepiona jest do powierzchni neuronu i uwalniana jako raca alarmowa w chwili urazu lub innego zagrożenia. Komórki mikrogleju mają specjalne receptory do wykrywania owych sygnałów zagrożenia - fraktalkiny. Z chwilą gdy białka receptora na komórce mikrogleju poczują fraktalkinę, komórki mikrogleju zaczynają się szybko przemieszczać w stronę urazu i zalewać jego okolicę cytokinami. Reak­cja ta wygasa zwykle normalnie po upływie kilku tygodni, w miarę jak uszkodzenie się goi, w niektórych jednak niefortunnych wypadkach komórki mikrogleju nie przestają nasycać tkanek cytokinami. Uszko­dzenie może ulec wygojeniu, ale bolesna reakcja na uszkodzenie szaleje na pełnych obrotach.

Po podaniu szczurom leku tłumiącego w komórkach mikrogleju receptory wykrywające fraktalinę Watkins wraz ze swymi współpracow­nikami badała ich wrażliwość na ból. Istnieje kilka ogólnie przyjętych testów umożliwiających ocenę bólu w sposób precyzyjny i humanitarny. W jednym z nich umieszcza się ogon szczura na płytce grzewczej i stopniowo zwiększa temperaturę do momentu, gdy szczur zaczyna wycofywać ogon. U szczurów cierpiących na ból przewlekły w wyniku wcześniejszego uszkodzenia nerwu nawet najmniejsza zmiana tempe­ratury wywołuje szybkie wycofywanie ogona z płytki. Za pomocą in­nych testów z użyciem cienkich włosów o precyzyjnie wykalibrowanej sztywności, którymi dotyka się skóry, można ściśle określić wrażliwość na ból. W warunkach prawidłowych dotknięcie takim włosem nie jest bolesne, ale u szczurów (a także u ludzi) cierpiących na ból przewlekły najlżejsze nawet dotknięcie staje się nieznośnie bolesne jak drażnienie otwartej rany. Gdy badacze zastosowali u szczurów lek blokujący recep­tory fraktalkiny w komórkach mikrogleju, testy wykazały, że zwierzęta udało się uwolnić spod panowania przewlekłego bólu. Komórki mi­krogleju, które nie mogły odebrać wysłanego przez neurony w obliczu zagrożenia sygnału fraktalkiny, przestały uwalniać cytokiny zapalne wywołujące ból.

Jest to zdumiewająca zmiana w naukach medycznych, gdyż mamy tu do czynienia z lekiem przeciwbólowym, który nie działa na neurony bólu. Przynosi ulgę w bólu przewlekłym poprzez działanie na komórki niebędące neuronami. To jakby wyważono drzwi do pokoju wypełnione­go całkowicie nowymi lekami przeciw bólowi przewlekłemu. Niektóre z tych glejowych leków przeciwbólowych przechodzą obecnie badania kliniczne z udziałem chorych cierpiących na stały, niekontrolowany ból.

Powiedz bólowi nie: marihuana

Marihuana wywiera działanie przeciwbólowe i, według doniesień, w niektórych przypadkach łagodzi ból, na który nie działają żadne inne leki analgetyki. Fakt ten stanowił podstawę legalizacji marihuany dla celów medycznych w Kalifornii i niektórych innych krajach. Palenie czy też spożywanie rośliny jest prymitywnym i mało precyzyjnym sposobem podawania leku, nie mówiąc już o poważnych działaniach niepożądanych dotyczących sfery intelektualnej. W przeszłości restrykcyjne przepi­sy dotyczące pozyskiwania konopi czy też ich aktywnego składnika marihuany dla celów naukowych utrudniały większości laboratoriów badanie jej działania na mózg i aktywności przeciwbólowej. Sytuacja ta na szczęście uległa poprawie.

Przeprowadzone przez Massimiliana Beltramo i jego współpracow­ników w Instytucie Badawczym Shering-Plough w Mediolanie badania wykazały, że po podaniu szczurom pochodzących z konopi indyjskich leków stymulujących w neuronach receptory aktywowane przez ma­rihuanę, zwane receptorami kanabinoidowymi, następowała drastycz­na redukcja bólu przewlekłego. Może się to nie wydawać zaskakujące, ale w ustroju występują dwa typy receptorów kanabinoidowych, CB1 i CB2. Receptory CB1 występują w kilku typach neuronów w mózgu i odpowiadają za mącące umysł działanie marihuany. Receptory CB2 nie występują w neuronach. Ten typ receptorów kanabinoidowych znajduje się głównie w występujących poza mózgiem komórkach biorących udział w reakcji zapalnej. Jest jednak jeden wyjątek, w receptory te zaopatrzone są również komórki mikrogleju.

Obecnie notuje się olbrzymie zainteresowanie otrzymaniem leków przeciwbólowych działających na receptory CB2 komórek mikrogleju i innych komórek układu odpornościowego, gdyż leki takie pozbawione by były niekorzystnych działań niepożądanych marihuany na funkcje poznawcze zachodzących poprzez receptory CB1. Niedawno stwierdzono, że liczba receptorów CB2 w zwojach korzeni grzbietowych i rdzeniu kręgowym wzrasta po urazach rdzenia kręgowego. Wydaje się to stanowić sposób, w jaki organizm próbuje zwiększyć wrażliwość na endogenne kanabinoidy, by bronić się przed bólem przewlekłym. Gdy badacze testowali leki stymulujące receptory CB2 u myszy pozbawionych genu receptora CB1, stwierdzili, że zwierzęta te nadal reagowały korzystnie na kanabinoidy stosowane w celu zwalczania bólu. Obserwacje te dowo­dzą, że składniki marihuany aktywujące receptory CB2 w komórkach mikrogleju można stosować jako leki przeciwbólowe bez ryzyka nega­tywnych działań niepożądanych na funkcje poznawcze, i czynią receptory CB2 bardzo atrakcyjnym punktem uchwytu dla leków zwalczających ból przewlekły. Gdy naukowcy nauczą się projektować leki działające na komórki mikrogleju i astrocyty, marihuana może nam pokazać, jak „po prostu powiedzieć nie” bólowi przewlekłemu.

Róg obfitości glejowych leków przeciwbólowych

Komórki glejowe mają tak wiele atrakcyjnych punktów uchwytu dla potencjalnych leków uśmierzających ból, ponieważ mają tak wiele uszu, którymi nasłuchują uszkodzenia mózgu. Nowe glejowe leki do zwalczania bólu przewlekłego działają na wiele różnych sposobów. Aktualna lista obejmuje fluorocytrynian, metaboliczny inhibitor astrocytów, minocyklinę hamującą aktywacje komórek mikrogleju, ibudilast (AV4ll) i propentofyllinę hamujące reaktywne astrocyty, metioninę, inhibitor syntezy kwasu glutaminowego oraz JWH-015 i Sativex aktywujące receptory kanabinoidowe CB2. Niektóre spośród tych leków glejowych są obecnie testowane wyłącznie na zwierzętach, inne natomiast przechodzą badania kliniczne z udziałem chorych cierpiących na ból przewlekły. Sativex, lek działający na receptory kanabinoidowe, stosowany jest od 2005 roku w Kanadzie i innych krajach do leczenia bólu przewlekłego u chorych na stwardnienie roz­siane. Lek przechodzi obecnie trzecią fazę prób klinicznych w Stanach Zjednoczonych.

Kolejnym ciekawym w aspekcie bólu przewlekłego receptorem bło­nowym komórek mikrogleju jest receptor P2X4. Ten białkowy receptor aktywowany jest przez adenozynotrójfosforan (ATP), uwalniany, gdy komórki nerwowe ulegają uszkodzeniu. Gdy receptor P2X4 wykryje ATP, otwiera por, umożliwiając dopływ wapnia do komórki glejowej i inicjując reakcje gospodarza na uszkodzenie. W bólu przewlekłym reakcja ta jest nadmierna i komórki mikrogleju stają się przyczyną bólu rdzeniowego.

Kazuhide Inoue i współpracownicy w Narodowym Instytucie Nauk o Zdrowiu w Tokio stwierdzili, że po urazie nerwu wzrasta ilość receptorów P2X4 na błonach komórkowych komórek mikrogleju rdzenia kręgowego, przez co stają się one nadmiernie czujne. Gdy dojdzie do nadmiernej aktywacji tych receptorów, ból rdzenia kręgowego znacznie się nasila, przypominając do złudzenia ból neuropatyczny. Chociaż mamy tu do czynienia z zupełnie innym mechanizmem, badania nad receptorami P2X4 dostarczają kolejnego dowodu na krytyczne znaczenie komórek i glejowych w bólu przewlekłym.

Ale w jaki sposób nadmiernie aktywowane komórki mikrogleju czynią neurony bólowe nadwrażliwymi?

W toku badań, których wyniki opublikował w roku 2005 Jeffrey Cull wraz ze swymi współpracownikami z Uniwersytetu Laval w pro­wincji Quebec w Kanadzie, zidentyfikowano jeden z mechanizmów, w którym komórki mikrogleju wywołują nadpobudliwość w neuronach bólowych rdzenia kręgowego po aktywacji ich receptorów P2X4 przez ATP. Gdy badacze wprowadzili mikroelektrody do neuronów rdzenia kręgowego, by móc mierzyć sygnały elektryczne, a następnie dodawali ATP w celu stymulacji receptorów P2X4 komórek mikrogleju, po­tencjał neuronów nagle spadał. Komórki mikrogleju w jakiś sposób powodowały obniżenie potencjału w neuronach, wyzwalając w nich tym samym salwy impulsów, które mózg mógł interpretować jedynie jako silny ból. Seria badań wykazała, że ATP uwalniany przez uszkodzone neurony stymuluje receptory komórek mikrogleju (zwane receptorami P2X4), co powoduje uwalnianie przez nie czynnika wzrostu (nazywa­nego BDNF), który ma wspomagać gojenie neuronów. Ten czynnik wzrostu jednakże działa również na neurony rdzenia kręgowego, wy­zwalając w nich impulsy sygnalizujące silny ból. Zidentyfikowano wiele innych cząsteczek uwalnianych przez komórki mikrogleju i astrocyty, powodujących nadmierne pobudzenie aksonów.

Obecnie dysponujemy więc dwoma metodami ataku na ból rdzenia kręgowego indukowany przez komórki mikrogleju. Możemy blokować receptory komórek mikrogleju i blokować uwalnianie w komórkach mikrogleju substancji wywołujących nadmierną aktywność neuronów. Te nowe koncepcje leczenia farmakologicznego nie podążają starymi narkotykowymi szlakami działania przeciwbólowego i mogłyby oszczę­dzić chorym wszelkich implikacji medycznych i społecznych związanych z przyjmowaniem narkotyków.

Wyniki tych badań szybko znajdą zastosowanie znacznie szersze niż tylko w urazach rdzenia kręgowego, gdyż reakcje zapalne towarzyszą bardzo wielu schorzeniom infekcyjnym i nieinfekcyjnym. Jedną z naj­ciekawszych dziedzin jest zwalczanie bólu nowotworowego. Okropny, przewlekły ból towarzyszący nowotworom jest, podobnie jak ból w ura­zach rdzenia kręgowego, w znacznej części wynikiem reakcji zapalnej. Dr Rui-Xin Zhang i jego współpracownicy z Uniwersytetu Maryland znaleźli związek między astrocytami i komórkami mikrogleju w bólu będącym wynikiem nowotworu kości, który może być bardzo silny. Ze­spół Zhanga stwierdził, że astrocyty i komórki mikrogleju w obwodach bólowych rdzenia kręgowego ulegały aktywacji po tym, jak badacze wy­wołali raka kości piszczelowej, wstrzykując zwierzętom doświadczalnym komórki raka gruczołu krokowego do tej kości. Nic dziwnego, że osoby chore na raka odczuwają ból neuropatyczny, gdy komórki mikrogleju w ich rdzeniu kręgowym ulegają nadmiernej aktywacji i wypompowują cytokiny, które powodują nadmierne pobudzenie neuronów bólowych rdzenia kręgowego.

Zakażenie wirusem HIV powoduje ból, ale wirus nie może mieć bezpośredniego wpływu na neurony bólowe, ponieważ neurony te nie mogą zostać nim zakażone. Wyniki przeprowadzonych niedawno badań wykazują, że po wstrzyknięciu do rdzenia kręgowego szczurów białka wirusa HIV (zwanego gp 120) u zwierząt tych rozwija się przeczulica i ból przewlekły. Eksperymenty Lindy Watkins wykazały, że to samo białko wirusa aktywuje komórki mikrogleju i powoduje uwalnianie przez nie cytokin zapalnych.

Ostatnią bombą, jaka spadła na pole bólu przewlekłego, było od­krycie w komórkach i astrocytach receptorów dla morfiny i innych opiatów. Nie zdając sobie z tego sprawy, osoby reagujące na uwalnianie endorfin, chorzy leczeni morfiną, która ma uśmierzyć ich nieznośny ból, oraz narkomani wstrzykujący sobie heroinę, nieświadomie aktywują receptory opiatowe w swych komórkach glejowych. Komórki glejowe uważane są obecnie, dzięki tym nowym dowodom, za istotny element mechanizmu działania przeciwbólowego opiatów, ale taka ich rola była dla wszystkich zaskoczeniem. Wyniki tych badań wskazują na komórki glejowe jako na odrażającego demona przyczyniającego się do rozwoju tolerancji lękowej i uzależnienia, który to temat zgłębimy w następnym rozdziale.